RESUMEN
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que afecta con mayor frecuencia a jóvenes y mujeres de todo el mundo. Su etiología permanece desconocida; unos expertos piensan que puede deberse a muchos factores precipitantes, mientras que otros opinan que solo hay un único agente antigénico. En ambos casos desencadenarían una respuesta inmune anormal en un individuo predispuesto genéticamente, aunque solo un pequeño grupo de alelos de sistema HLA han sido identificados asociados a una mayor susceptibilidad a presentar la enfermedad.
Se caracteriza anatomopatológicamente por la presencia de granulomas de células epitelioides no caseosos, siendo los órganos más frecuentemente afectados los ganglios hiliares bilaterales, pulmones, seguidos de la piel y los ojos.
Las manifestaciones clínicas varían según sea la forma de presentación: aguda o crónica y los órganos afectados: adenopatías hiliares, pulmón, piel, ojo, glándulas exocrinas, corazón, riñón, sistema nervioso central, etc.
El diagnóstico se establece cuando los hallazgos clínico-radiológicos son sustentados por una histopatología que evidencia granulomas no caseosos de células epitelioides y la exclusión de otras enfermedades granulomatosas.
Muchos pacientes permanecen asintomáticos o tienen síntomas leves y no precisan tratamiento. En caso necesario, son de primera elección los corticoides orales, indicados cuando hay síntomas importantes, afección pulmonar progresiva en las pruebas funcionales o en la radiología, o manifestaciones extrapulmonares. Las alternativas terapéuticas a los corticoides, indicadas en ciertos casos especiales, son el metotrexato, antipalúdicos, leflunomida, azatioprina, infliximab y adalimumab.
EPIDEMIOLOGÍA
La sarcoidosis tiene una distribución mundial, siendo su epidemiologia mal conocida y variando de forma importante de acuerdo con grupos étnicos o países; su prevalencia se estima en 10-20 casos/100.000 habitantes, y la incidencia entre 1,3 y 4,5 casos/ 100.000 habitantes. Afecta generalmente a personas jóvenes, menores de 50 años, con un pico de incidencia entre los 20 y 39 años, y con un ligero predominio de mujeres. También es más frecuente en personas de raza negra (afroamericanos principalmente) y en asiáticos.
La forma clínica más frecuente en países occidentales es el síndrome de Löfgren, con una incidencia de unos 2 casos por 100.000 habitantes al año. En países asiáticos es mas frecuente la afectación cardíaca y ocular y en los pacientes afroamericanos predomina el lupus pernio y otras manifestaciones cutáneas crónicas.
ETIOLOGÍA
La etiología de la sarcoidosis es desconocida. Según muchos expertos es un síndrome que puede deberse a muchos factores precipitantes, mientras que otros piensan que hay un único agente antigénico aún no determinado. Se piensa que, en un huésped genéticamente susceptible, la exposición a un determinado antígeno podría desencadenar una reacción inmunitaria anormal.
Entre los muchos antígenos que podrían actuar como desencadenantes, se han postulado agentes infecciosos (propionibacterias y micobacterias), insecticidas, pesticidas, talco, sílice, materiales de la industria metalúrgica o de la agricultura, aire acondicionado, etc..
Las variaciones raciales y la agregación familiar sugieren la existencia de una predisposición genética de la sarcoidosis; el riesgo de sarcoidosis es hasta 80 veces mas en gemelos monocigóticos, 7 veces más en gemelos dicigóticos y 4,7 veces mayor en personas con antecedentes de familiares afectados.
Se desconoce cuáles son los genes responsables de la susceptibilidad a la sarcoidosis. En algunos estudios se ha señalado una asociación de la enfermedad con diversos alelos de los genes que codifican las moléculas HLA de clase II, el gen de la quimiocina CCR2, de BTNL2 o los de los receptores tipo toll. Los alelos que han demostrado asociación más intensa con la sarcoidosis son HLADRB1*1101, * 0301, *0401, *0402, *1201 y *1501, sospechándose que algunos genes podrían estar implicados en función del antígeno desencadenante.
PATOGENIA
La formación del granuloma en la sarcoidosis es el resultado de una respuesta inmune anormal, en un huésped predispuesto, a un estimulo antigénico desconocido en la actialidad. El antígeno supuestamente implicado es presentado a los linfocitos T, a través de las moléculas de HLA clase II, activándose los macrófagos que liberarán citocinas y darán lugar a una hiperreactividad de la inmunidad celular; los macrófagos y linfocitos CD4 acumulados en los órganos afectados liberarán citocinas como interferón gamma (IFN-gamma), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), IL1, IL2, IL6 o IL12. Estas citocinas orientarán una respuesta inmunitaria tipo Th1 y Th17 con descenso de la actividad de las células T reguladoras.
La hiperreactividad de la inmunidad celular se acompaña de hiperreactividad de la inmunidad humoral por activación de linfocitos B, siendo frecuente la hipergammaglobulinemia.
Los linfocitos CD4 y los macrófagos darán lugar a las células epitelioides y células multinucleadas de los granulomas. El granuloma puede resolverse de forma espontánea o evolucionar hacia fibrosis.
Figura 1.- Hipótesis fisiopatogénica de la sarcoidosis. (Tomada de: C.Fernando Gatti, P.Prahl, P.Troielli, R.Schroh. Sarcoidosis. Un enfoque globalMed Cutan Iber Lat Am 2008;36(4):165-182.
Por otro lado, paralelamente, se produce una paradoja inmune, caracterizada por intensa respuesta inmunitaria en los órganos afectos y una situación de anergia en sangre periférica. Esta anergia periférica puede deberse a una expansión de células T reguladoras CD25 y a una disfunción de las células dendríticas; se manifiesta como linfopenia, con aumento de linfocitos T CD8 supresores circulantes y de citocinas Th2, y ausencia de respuesta a diversos antígenos, incluida la tuberculina, en las pruebas cutáneas.
En las formas crónicas los granulomas evolucionan hacia la fibrosis, un proceso de base incierta, en el que pueden estar implicadas diversas citocinas y las metaloproteinasas 8 y 98; Se observa un cambio del patrón de respuesta inmune hacia Th2, con producción de citocinas como IL4, IL10 e IL13. En este contexto, los macrófagos se diferenciarán hacia macrófagos M2 y producen grandes cantidades de fibronectina y CCL18, que estimulará la producción de colágeno por los fibroblastos pulmonares, facilitando la fibrosis progresiva del tejido.
FORMAS CLÍNICAS
La sarcoidosis puede ser de instauración aguda, subaguda o crónica:
Sarcoidosis aguda o subaguda
Se desarrolla a lo largo de semanas o meses. En España el síndrome de Löfgren es la forma más común de presentación (más del 40% de los casos), afectado preferentemente a mujeres. Se caracteriza por la instauración aguda de fiebre, eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales en la radiografía de tórax. Puede haber una inflamación en los tobillos con un aspecto de tobillos robustos, que cuando acompaña al eritema nodoso obliga a pensar en una sarcoidosis. El pronóstico es bueno y suele remitir espontáneamente. Otras formas de presentación aguda incluyen combinaciones de síntomas constitucionales, artralgias, uveítis anterior, lesiones papulares cutáneas, hipercalcemia y más frecuentemente hipercalciuria, parálisis facial periférica, etc. En general, el pronóstico de la sarcoidosis aguda o subaguda es bueno y a menudo remiten de forma espontánea.
Sarcoidosis crónica
Comienza de forma insidiosa y tiene un curso progresivo o recidivante. Afecta, en general, a pacientes de mayor edad. Los síntomas dependerán siempre del órgano afectado. Habrá dificultad respiratoria si afecta a los pulmones, problemas oculares si se trata de los ojos, etc. En general el paciente presenta síntomas generales: fiebre, astenia y pérdida de peso; las lesiones cutáneas se presentan en forma de placas, nódulos o lupus pernio. La afección ocular incluye uveítis crónica, cataratas y glaucoma. A diferencia de las formas agudas, son más frecuentes los infiltrados pulmonares, la afección ósea, la nefrocalcinosis, la afección cardiaca, etc.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El compromiso de los diferentes órganos varía en función del sexo, la raza o la edad de presentación. La clínica oftalmológica o neurológica es más frecuente en las mujeres y las alteraciones de la calcemia en los hombres. Más del 50% de los pacientes presentan afectación de más de un órgano y hasta el 30% comienzan con enfermedad extrapulmonar. Las manifestaciones más comunes de la sarcoidosis en los diferentes órganos, en orden a su frecuencia de afectación, son los siguientes:
Sarcoidosis pulmonar
La afectación pulmonar ocurre en cerca del 90% de los pacientes. La mitad de los pacientes están asintomáticos al inicio y se descubre la afectación incidentalmente por una radiografía de tórax. La otra mitad presentan síntomas pulmonares como tos, disnea, dolor torácico, o raramente, hemoptisis.
La auscultación puede ser normal o mostrar crepitantes secos inspiratorios o silbilancias. Las pruebas de función respiratoria pueden ser normales o mostrar un patrón restrictivo o mixto, con o sin hiperreactividad bronquial, y disminución de la capacidad de difusión de CO.
La radiografía de tórax es patológica en el 85-95% de los pacientes. La escala de Scadding (Tabla 1) permite clasificar los hallazgos radiológicos en función de la presencia de adenopatías hiliares y de infiltrados parenquimatosos.
Tabla 1.- Clasificación de los hallazgos radiológicos
Estadio 0: Radiografía normal
Estadio I: Adenopatía hiliar bilateral (AHB)
Estadio II: AHB c/ infiltración parenquimatosa.
Estadio III: Fibrosis intersticial pulmonar.
Estadio IV: Fibrosis irreversible con bullas y formación de conglomerados.
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Las adenopatías son de localización hiliar bilateral (Figura 2) y, con menos frecuencia, paratraqueales derechas y en la ventana aortopulmonar, sin embargo, la adenopatía unilateral es excepcional y obliga a considerar otros diagnósticos, tales como tumores, linfomas, micosis profundas o tuberculosis.
Figura 2.- RX de tórax con adenopatías hiliares bilaterales.
Los infiltrados suelen estar en campos medios y superiores (Figura 3). Predomina el patrón retículonodular, pero también se observan infiltrados alveolares, consolidación o masas. La tomografía axial computadorizada (TAC) es más sensible para detectar adenopatías, a veces calcificadas en forma de cristal esmerilado y lesiones parenquimatosas. La sarcoidosis pulmonar puede evolucionar a fibrosis pulmonar y desarrollo de hipertensión pulmonar secundaria, sin embargo, no siempre hay una relación entre los cambios radiográficos y el compromiso funcional respiratorio, por lo que deberán asociarse a la radiología simple otros métodos de evaluación, tales como la TAC de alta resolución, el lavado bronco-alveolar, la gammagrafía con Galio, estudios de capacidad ventilatoria y, si fuese necesario, la biopsia pulmonar.
Figura 3.- Adenopatías hiliares bilaterales y paratraqueal derecha con infiltrado pulmonar reticulonodulillar bilateral de predominio en campos medios y superiores.
Sin dudas, el compromiso pulmonar es la más seria y frecuente manifestación de la sarcoidosis y marca, en general, el pronóstico y la mortalidad de la misma, estimada en el 5-10%. De todas formas, es importante destacar que la mayoría de los estudios coinciden en que el porcentaje de remisión espontánea alcanza el 60%.
Sarcoidosis cutánea
Es la localización extratorácica más frecuente, más del 20-30% de los casos en etapas iniciales de la enfermedad. Debido a la gran diversidad de formas clínicas, la sarcoidosis cutánea es una de “las grandes imitadoras” de la dermatología, pudiendo ser las lesiones cutáneas específicas o inespecíficas: a) Las formas específicas son aquellas en las que se puede demostrar el granuloma sarcoideo y las inespecíficas las que corresponden a procesos reactivos. La tabla II pretende ordenar la gran versatilidad de la afectación cutánea de la sarcoidosis.
Tabla II.- Afectación cutánea de la sarcoidosis.
Lesiones Específicas
Formas clásicas
• Papulosas •Nodulares •En Placas
– Focales – Cutáneas – Únicas
– Generalizadas – Subcutáneas – Múltiples
– Variante Lupus Pernio
Formas infrecuentes
• Sarcoidosis sobre cicatriz • Ulcerosa
• Eritematosa • Ungueal
• Eritrodérmica • Mucosa
• Alopécica • Otras
• Psoriasiforme
Lesiones Inespecíficas
• Eritema nudoso • Vasculitis • Otras
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El lupus pernio (Figura 4) es la más característica de las lesiones cutáneas de la sarcoidosis. Consiste en placas bien delimitadas, violáceas, tumefactas, induradas y asintomáticas. La superficie es lisa y con frecuencia surcada por dilataciones capilares. Se localizan en la cara y muy especialmente en la punta de la nariz, las mejillas, los lóbulos auriculares, así como también en el dorso de las manos y la punta de los dedos (a modo de perniosis persistente). Esta variedad es crónica y recurrente, y puede ser desfigurante. Puede coexistir con compromiso del tracto respiratorio superior, fibrosis pulmonar, uveítis crónica y quistes óseos. Afecta en mayor proporción a afroamericanos.
Figura 4.- Lupus pernio.
Otras lesiones específicas incluyen erupciones maculopapulares -manifestación subaguda más frecuente-, placas, nódulos o alopecia. Asimismo, las lesiones cutáneas tienen tendencia a aparecer en zonas de cicatrices y tatuajes.
La lesión inespecífica más frecuente es el eritema nodoso (Figura 5), formando parte del síndrome de Löfgren; se trata de una paniculitis septal inespecífica que cursa con lesiones eritematosas induradas dolorosas en la región pretibial. Presenta predominio femenino, con mayor incidencia en Europa.
Figura 5.- Eritema nodoso.
Sarcoidosis ocular
Su frecuencia oscila ente entre el 10 y el 80% según la etnia. En el 5% de los casos constituye la manifestación inicial. La enfermedad puede comprometer la órbita, las glándulas lagrimales, la conjuntiva y los segmentos anterior y posterior del ojo. La uveítis anterior es la afectación más frecuente (60-70%), cursando con abundantes precipitados en el endotelio corneal, nódulos iridianos, sinequias e incremento de la presión ocular. El compromiso posterior incluye: vitreítis, vasculitis, lesiones coroideas, y edema de papila moderado secundario a la presencia de granulomas.
Las complicaciones a largo plazo son comunes: pérdida de visión, glaucoma o cataratas. El examen oftalmológico completo debe ser realizado de manera sistemática en todos los pacientes con sarcoidosis, tanto para descartar la afección del órgano, como para prevenir los efectos secundarios de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad.
El síndrome de Heerfordt-Waldenstro, es otra forma peculiar de sarcoidosis que combina uveítis, hipertrofia parotídea, parálisis facial y fiebre.
Sarcoidosis ganglionar
La afectación de los ganglios linfáticos superficiales periféricos es muy frecuente; hasta un 40% de los pacientes con sarcoidosis presentan adenopatías periféricas palpables. Habitualmente no son confluentes, no se adhieren a planos superficiales ni profundos y no son dolorosas. Los grupos ganglionares más afectados, fuera de los endotorácicos, son los cervicales, supraclaviculares, inguinales, axilares, epitrocleares y los mandibulares.
Sarcoidosis hepática y esplénica
La afectación hepática varía entre el 30 y el 80%, siendo dos veces más común en afroamericanos. La sarcoidosis hepática es a menudo asintomática, pero a veces se presenta con dolor abdominal, hepatomegalia (20% de los casos), prurito o ictericia. Raramente se complica y evoluciona a cirrosis e hipertensión portal.
La esplenomegalia se presenta en el 5-15% de los casos, pero hasta el 50% de los pacientes tienen afectación histológica asintomática. En ocasiones da lugar a un síndrome de hiperesplenismo.
Sarcoidosis del sistema nervioso
Entre el 5 y el 15% de los pacientes con sarcoidosis tienen manifestaciones neurológicas. La afección del sistema nerviosos central suele ser temprana, mientras que la del sistema nervioso periférico es más tardía. En torno al 10% de los casos son asintomáticos. El compromiso más frecuente se localiza en pares craneales (sobre todo el facial, también el nervio óptico) seguido del parénquima cerebral , meninges y médula espinal.
El compromiso del sistema nervioso se puede manifestar por distintos síntomas y signos dependiendo de la localización: parálisis, paresias, signos piramidales, síndrome meníngeo, demencia, síndrome hipotálamo-pituitario, diabetes insípida, entre otros. En muchas ocasiones, la lesión es una meningitis granulomatosa basal que comprime las estructuras adyacentes.
Cuando se sospeche de neurosarcoidosis debe realizarse una radiografía de tórax, pues hasta en un 30% de los casos se detecta enfermedad pulmonar asintomática.
La resonancia magnética (RM) es la prueba de elección para el diagnóstico de neurosarcoidosis, ya que permite observar lesiones en la sustancia blanca cerebral, engrosamiento leptomeníngeo y de los nervios craneales, hidrocefalia, etc.
En el líquido cefalorraquídeo puede encontrarse pleocitosis linfocítica, aumento de proteínas (80%), bandas oligoclonales de inmunoglobulinas (30%), aumento de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), descenso de la glucosa y aumento del cociente CD4/CD83. El compromiso del sistema nervioso en la fase aguda de la enfermedad tiene un pronóstico favorable, mientras que la afectación crónica responde menos favorablemente.
Sarcoidosis endocrina
La hipercalcemia es una manifestación endocrinológica que puede detectarse entre un 10% y 17% en los pacientes con sarcoidosis. La hipercalciuria es tres veces más frecuente. Estas alteraciones metabólicas pueden dar lugar a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, depósito intersticial de calcio e insuficiencia renal. Se produce porque en en el metabolismo normal de la vitamina D, la misma es primero convertida por el hígado y luego por el riñón en 1,25 dihidroxivitamina D3, metabolito que lleva a una absorción aumentada de calcio en el intestino y a una aumentada reabsorción de calcio en los huesos, mientras que en la sarcoidosis hay una síntesis no controlada de 1,25 dihidroxivitamina D3 por los macrófagos que actúan de manera independiente al mecanismo inhibitorio natural de producción de este metabolito.
El compromiso de la glándula tiroides puede manifestarse con bocio difuso o nodular con hipertiroidismo. La tiroiditis de Hashimoto con anticuerpos antitiroideos circulantes elevados, también puede verse.
Sarcoidosis cardíaca
Las manifestaciones cardíacas se presentan clínicamente en un 5% en los pacientes con sarcoidosis en comparación con las autopsias en donde la infiltración granulomatosa del miocardio puede llegar hasta un 70%.
La afección cardiaca puede ser clínicamente asintomática, o presentarse con palpitaciones -las arritmias son las manifestaciones más frecuentes-, disnea, síncope o muerte súbita. Otras manifestaciones incluyen trastornos de conducción, enfermedad valvular, fallo congestivo o arritmias ventriculares.
La inflamación granulomatosa o la fibrosis están localizadas principalmente en la pared libre del ventrículo izquierdo y el septo interventricular.
El electrocardiograma, ecocardiograma, holter de 24 h, gammagrafía con Talio 201 o Tecnecio 99, RM y la tomografía por emisión de positrones (PET) son exámenes complementarios útiles para evaluar la afectación cardiaca en la sarcoidosis, mientras que la biopsia endomiocárdica tiene baja rentabilidad diagnóstica.
Dado que la muerte súbita puede ser la forma de presentación de la afectación cardiaca, se recomienda la realización de estudios electrofisiológicos en pacientes en los que se sospeche la afectación cardiaca y eventualmente la colocación de un marcapasos o un desfibrilador automático implantable (DAI).
Sarcoidosis musculo esquelética.
Las manifestaciones musculo esqueléticas de la sarcoidosis son mas frecuentes en mujeres y en la raza afroamericana.
La artritis aguda (20%) a menudo forma parte del síndrome de Löfgren. Afecta a grandes articulaciones (tobillos, rodillas, muñecas o codos), de forma simétrica, poliarticular, poco dolorosa, migratoria y transitoria, y a menudo acompañada de eritema nodoso. La evolución es favorable y raramente deja secuelas. Es típica la inflamación periarticular de los tobillos.
La artritis crónica es poco frecuente, aparece más en pacientes afroamericanos con sarcoidosis cutánea. Sigue un curso progresivo, con erosiones articulares y deformidades. La biopsia sinovial muestra los granulomas no caseificantes.
La afectación ósea se diagnostica en el 3-13% de los pacientes. Generalmente es asintomática. La osteítis quística de Jüngling es la manifestación más común del compromiso óseo, localizada preferentemente en pequeños huesos de las manos y los pies. Clínicamente son lesiones asintomáticas y radiológicamente caracterizadas por geodas sin reacción perióstica, siendo característica la afectación bilateral de las falanges con preservación del periostio y de los márgenes corticales. A menudo se asocia con lupus pernio. La osteoesclerosis es menos frecuente.
Sarcoidosis de otros órganos
El compromiso del tracto respiratorio superior puede encontrarse en un 5-20% de los pacientes con sarcoidosis. La mucosa nasal y oral, la laringe, faringe, glándulas salivales, amígdalas y la lengua pueden estar comprometidas. El agrandamiento de la glándula parótida puede encontrarse en un 6% de los pacientes. El Síndrome de Mikuliczs corresponde a la sarcoidosis bilateral de las glándulas parótidas, submandibulares, sublinguales y lagrimales.
Además se han publicado casos de sarcoidosis afectando a cualquier órgano, incluyendo riñón, medula ósea mamas, útero, ovarios, testículos, el epidídimo y la glándula prostática.
Sarcoidosis por fármacos
Se han descrito varios fármacos potencialmente responsables del desarrollo de sarcoidosis -bloqueadores de TNF-alfa (infliximab o etanercept), interferon-alfa, interferón-beta, interferon pegilado, alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52), fármacos antirretrovirales y agentes quimioterápicos-. El mecanismo de acción es desconocido, pero la resolución tras el abandono de la medicación apoyan su implicación como agentes causales.
Asociación de sarcoidosis a neoplasias y otras enfermedades
La más destacada asociación entre sarcoidosis y neoplasias es el “Síndrome sarcoidosis-linfoma”, en el cual el linfoma se desarrolla 1 ó 2 años después del inicio de la sarcoidosis, siendo el linfoma de Hodgkin el más frecuente en esta asociación.
Otras asociaciones pueden encontrarse entre la sarcoidosis y tumores sólidos. Esto puede darse en pacientes que ya padecen una sarcoidosis y desarrollan un proceso oncológico, o también, en quienes ya padecen dicho proceso y subsecuentemente desarrollan una sarcoidosis. Están descriptas asociaciones con cáncer de testículo, vejiga y pulmón, ovario, estómago, melanoma, etc.
Asimismo, la sarcoidosis puede estar asociada con enfermedades autoinmunes: anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia idiomática autoinmune; síndrome de Sjogren; dermatomiositis/polimiositis; diabetes mellitus insulina-dependiente; colitis ulcerosa; vitiligo; tiroiditis autoinmune; dermatitis herpetiforme; lupus eritematosos sistémico; esclerodermia sistémica; artritis reumatoide; etc.
DIAGNÓSTICO
Es importante obtener una historia clínica completa con énfasis en la actividad laboral y posibles fuentes de exposición del paciente. El examen físico debe incluir una minuciosa evaluación de la piel, los pulmones, los ojos, el sistema nervioso y el corazón.
Las exploraciones complementarias deben incluir: hemograma, VSG, PCR, bioquímica con al menos función renal, hepática, proteinograma, niveles séricos de inmunoglobulina, determinación de calcio y fósforo en sangre y orina, niveles séricos de enzima convertidora de angiotensina (ECA) y sistemático de orina.
La ECA es producida normalmente por las células endoteliales del riñón, una pequeña parte por el lecho vascular pulmonar, y en la sarcoidosis, por las células epitelioides estimuladas por los linfocitos T de la periferia de los granulomas sarcoideos. Se encuentra elevada en el 75% de los pacientes no tratados, si bien la ECA no es específica para el diagnóstico de sarcoidosis y puede estar elevada en la lepra, diabetes mellitus, neumonitis por hipersensibilidad, cirrosis biliar primaria, silicosis, asbestosis, etc., los niveles muy elevados de ECA son muy sugestivos de la enfermedad. Esencialmente los niveles altos de ECA marcan la carga granulomatosa corporal total y, con mayor frecuencia, señalan la afectación pulmonar de la enfermedad.
Una radiografía simple de tórax debe realizarse y la TAC es indispensable en los casos con alta sospecha de enfermedad clínica o con eventuales complicaciones pulmonares. La Tomografía con Emisión de Positrones (PET) es un excelente método para definir zonas afectadas, así como la gammagrafía con Galio-67, que acumula el trazador en el parénquima pulmonar, específicamente en el mediastino, en las glándulas salivales, lagrimales y el bazo.
La espirometría y estudio de difusión de CO y la determinación de gases en sangre son pruebas a tener en cuenta.
El Mantoux refleja el estado de la inmunidad de tipo hipersensibilidad retardada. Es negativo en aproximadamente el 80% de los enfermos con sarcoidosis. Cabe destacar que puede negativizarse en un paciente que previamente lo presentaba positivo cuando éste desarrolla la sarcoidosis activa, volviendo a la positividad al inactivarse el proceso.
El test de Kwiem-Stilzbach es una prueba inmunológica, que al igual que otras pruebas cutáneas, mide hipersensibilidad retardada. Consiste en la inyección intradérmica de un antígeno proveniente del machacado del bazo o ganglio linfático de un enfermo con sarcoidosis activa, efectuándose su lectura entre la 4 y 6 semanas. Se considera positivo si en el sitio de la inoculación se encuentra un nódulo que en el estudio histopatológico demuestra un granuloma sarcoideo, siendo positivo en el 80% al 90% de los pacientes con la enfermedad activa. Tiene valor controvertido en aquellos pacientes con enfermedad extratorácica exclusiva. La prueba de Kviem es esencialmente una herramienta de investigación, no utilizándose en la práctica clina habitual, debido a la disponibilidad limitada y al riesgo de transmisión de la enfermedad con el reactivo.
Además, al ser la sarcoidosis una enfermedad multisistémica, si los síntomas clínicos que presente el paciente o los signos encontrados en la exploración clínica sugieren la afectación de otros órganos, estarían indicados otros estudios dirigidos. En los pacientes asintomáticos se recomienda realizar de forma rutinaria un reconocimiento oftalmológico con lámpara de hendidura, evaluación cardiaca, ECG basal y monitorización con Holter.
En la mayoría de los casos se debe considerar la posibilidad del estudio anatomopatológico. La biopsia se obtendrá del órgano afectado más accesible, generalmente pulmón, piel, adenopatías periféricas o hígado. Si el cuadro clínico radiológico es altamente compatible con sarcoidosis, para efectuar el diagnóstico es suficiente una única biopsia positiva. En cambio, si el cuadro clínico es difícil de catalogar, será conveniente obtener 2 biopsias positivas antes de efectuar el diagnóstico definitivo de sarcoidosis, debido a la poca especificidad del hallazgo de granulomas. El tipo de tejido en el que se observan los granulomas también influye en la mayor o menor especifidad para efectuar el diagnóstico de sarcoidosis. El hallazgo de granulomas en una biopsia hepática, o en una adenopatía periférica, es mucho menos específico que en una biopsia transbronquial. La fibrobroncoscopia con biopsia de un ganglio linfático transbronquial a menudo se realiza en pacientes con ausencia de compromiso cutáneo. El lavado bronquioalveolar para evaluar el recuento diferencial de leucocitos también debe realizarse. El análisis del lavado broncoalveolar muestra un aumento de linfocitos superior al 15%, con un número reducido de CD8, incremento del cociente CD4/CD8, aumento de células T activadas, CD4 e inmunoglobulinas. Un cociente CD4/CD8 superior a 3,5 tiene un valor predictivo positivo del 76% y un valor predictivo negativo del 85%.
Los granulomas están formados por macrófagos y células epitelioides rodeados por linfocitos T, con una corona externa de colágeno y fibroblastos en las formas crónicas. En ocasiones hay necrosis focal. Se puede observar gran cantidad de cuerpos de inclusión como los de Schaumann (cuerpos cálcicos), los asteroides dentro de las células multinucleadas y los de Hamazaki-Weisenberg
Criterios diagnósticos
El diagnóstico de la sarcoidosis se basa en los criterios siguientes:
- Presencia de un cuadro clínico-radiológico compatible.
- Demostración histológica de granulomas no caseificantes en uno o más órganos con tinciones y cultivos para micobacterias y hongos negativos, o un test de Kveim positivo.
- Exclusión de otras enfermedades granulomatosas.
Puede aceptarse el diagnóstico sin confirmación histológica en pacientes con un cuadro clínico compatible y al menos 2 de los criterios siguientes: radiografía de tórax en estadio I compatible, gammagrafía con galio-67 compatible, incremento del valor sérico de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). El diagnóstico sin confirmación histológica se aplica especialmente a pacientes con síndrome de Löfgren (ya sea con eritema nudoso o sólo con inflamación periarticular de tobillos) o a pacientes asintomáticos, a los que por otro motivo se les ha realizado una radiografía de tórax que muestra adenopatías hiliares bilaterales (estadio I). En estos casos, la benignidad de la enfermedad no justifica maniobras radicales para obtener una confirmación histológica. Sin embargo, ello implica un correcto diagnóstico diferencial y un seguimiento durante al menos 2 años, período suficiente para que pueda aparecer un diagnóstico alternativo, o hasta la completa resolución de la enfermedad. En caso de progresión de la enfermedad o de indicarse tratamiento, es conveniente obtener una confirmación histológica.
PRONÓSTICO
La sarcoidosis es, por lo general, una enfermedad relativamente benigna. La mitad de los pacientes experimenta una remisión espontánea en los tres primeros años y dos tercios en los primeros diez años. En Europa y EE. UU. la causa principal de mortalidad es la fibrosis pulmonar, en Japón, por el contrario, la causa principal de muerte es la afectación cardiaca.
Algunos factores de mal pronóstico incluyen: inicio por encima de los 40 años, raza afroamericana, duración de la enfermedad superior a 6 meses, necesidad de tratamiento con esteroides, afección multiorgánica (3 o más órganos), algunas formas de afectación extrapulmonar como la cardiaca y neurológica, excepto la parálisis facial, lupus pernio, esplenomegalia, hipercalcemia y la enfermedad ósea o articular.
También tiene mal pronóstico la sarcoidosis pulmonar cuando hay afectación parenquimatosa, hipertensión pulmonar, disnea como síntoma de presentación, alteraciones de la función pulmonar o neutrofilia en el lavado broncoalveolar.
Son factores de buen pronóstico la sarcoidosis pulmonar en estadio I, sobre todo si se asocia a eritema nodoso, ausencia de síntomas y ascendencia europea.
TRATAMIENTO
El tratamiento de primera línea son los corticoides (GC) administrados sistémicamente, prednisona oral, aunque en caso de uveítis anterior o síntomas respiratorios leves son también útiles los GC tópicos.
La dosis inicial de prednisona es de 20-40 mg/día, durante 4-8 semanas. Si no hay respuesta se mantiene la misma dosis durante 4 o 6 semanas más. La retirada del tratamiento se hará gradualmente, 5-10 mg cada 4-8 semanas, hasta llegar a 10-20 mg/día. Se pueden utilizar dosis elevadas de GC (80-100 mg /día) en pacientes con fracaso respiratorio o con afección grave cardiaca, neurológica, ocular o de las vías respiratorias altas.
La dosis de mantenimiento es de 10-20 mg/día de prednisona; en caso de recurrencia se mantendrá al menos 6-8 meses o se incrementará la dosis en 10-20 mg/día durante 2-4 semanas.
La mayoría de los pacientes pueden suspender el tratamiento al cabo de un año. Aproximadamente un tercio tendrá recurrencias, requiriendo un nuevo ciclo de tratamiento, y un pequeño porcentaje necesitará tratamiento indefinido.
El tratamiento de segunda línea incluye metotrexato, hidroxicloroquina, leflunomida, azatioprina o micofenolato, siendo de elección el metotrexato, en dosis de 10-15 mg/semana, que permite reducir la dosis de GC, aunque no parece tener otros beneficios. En casos refractarios está indicado el tratamiento con inhibidores del TNF-alfa como infliximab o adalimumab.
Algunas manifestaciones tienen un tratamiento específico: antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o yoduro potásico para el eritema nodoso; hidroxicloroquina (400 mg/día) para la hipercalciuria y la hipercalcemia. Si hay afectación cardiaca (arritmias ventriculares, cardiomiopatía) pueden requerir de la implantación de un DAI.
Indicaciones específicas de tratamiento
Sarcoidosis pulmonar
Está indicada cuando se dan al menos dos de las siguientes circunstancias: a) síntomas pulmonares intensos; b) deterioro de la función pulmonar definido como un descenso en la capacidad pulmonar total (CPT) mayor del 10%, un descenso de la capacidad vital forzada (CVF) superior al 15%, un descenso de la capacidad de difusión (DLCO) de al menos el 20% o un descenso de la pulsioximetría en reposo o ejercicio de al menos un 4% y c) progresión de las alteraciones radiológicas.
Los pacientes en estadio I no se tratan, salvo obstrucción bronquial asociada; en estadios II y III en caso de síntomas respiratorios, alteraciones de pruebas de función pulmonar o progresión de las alteraciones radiológicas; en estadio IV la indicación de tratamiento es controvertida. Cuando coexistan la fibrosis pulmonar con focos de alveolitis activa se recomienda un ciclo de GC de 3 a 6 meses con reevaluación posterior.
Si en el estadio II y III las pruebas de función pulmonar son normales o casi normales se repetirán cada 6-12 meses.
Sarcoidosis extrapulmonar
Las indicaciones de tratamiento con corticoides sistémicos en la sarcoidosis extrapulmonar son: uveítis posterior, uveítis anterior refractaria a tratamiento tópico, afectación cardiaca, afectación del sistema nervioso central salvo parálisis facial aislada o meningitis aséptica leve, formas cutáneas graves, hiperesplenismo o afectación hepática intensa, afectación renal o hipercalcemia persistente. Se evaluará la necesidad de tratar algunos problemas del sistema nervioso como parálisis facial aislada o meningitis aséptica leve.
Criterios de respuesta
Se considera respuesta favorable cuando existe mejoría sintomática, disminución de las alteraciones radiológicas o mejoría de los parámetros funcionales (al menos incremento del 10% de CVF o CPT, del 20% en la DLCO o de 4 mm Hg de pO2, o un descenso de 4 mm Hg del gradiente alveoloarterial de oxígeno). Otros criterios de respuesta favorable son la estabilización radiológica y funcional durante un periodo de 3 a 6 meses, en pacientes con constancia de un curso progresivo previamente.
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