Nódulo tiroideo: enfoque diagnóstico y terapéutico

INTRODUCCIÓN

El nódulo tiroideo es un trastorno frecuente. La importancia clínica de su detección y estudio radica principalmente en la necesidad de excluir un cáncer de tiroides, que está presente en aproximadamente un 4,0 a 6,5% de los nódulos tiroideos, dependiendo de la edad, sexo , historia familiar e historia de exposición a radiaciones ionizantes. Otros aspectos de importancia de los nódulos tiroideos son que, su presencia puede conllevar a disfunción tiroidea (adenoma autónomo, bocio multinodular toxico) y en raras ocasiones, síntomas de compresión como disfagia, disfonía o disnea.

En su evaluación además de la historia clínica son fundamentales la determinación de los niveles de TSH, que permitirá definir la situación funcional del nódulo, y la ecografía, cuyo resultado determina la indicación o no de la biopsia por punción aspirativa con aguja fina (PAAF), y cuyo resultado va a determinar la conducta a seguir.

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia de nódulos tiroideos palpables es de aproximadamente el 5% en mujeres y del 1% en hombres, y llega a ser del 20-75% en la población adulta cuando el método empleado es la ecografía.

Los nódulos tiroideos son cinco veces más frecuentes en mujeres que en hombres, debido a la influencia hormonal tanto de estrógenos como de progesterona, habiéndose demostrado que el aumento del tamaño del nódulo y el desarrollo de nuevos nódulos están relacionados con el embarazo y la multiparidad. Otros factores que pueden aumentar la prevalencia son la edad (se pueden detectar nódulos tiroideos en aproximadamente el 50% de la población mayor de 60 años), la baja ingesta de yodo, así como la exposición a radiaciones ionizantes, consumo de tabaco, especialmente en áreas con déficit de yodo, alcohol, sobre todo en las mujeres, niveles elevados de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y miomas uterinos.  

ETIOLOGÍA

Un nódulo tiroideo puede ser solitario o múltiple, sólido o quístico, y puede ser o no funcional. Las causas que conllevan a la formación de uno o varios nódulos tiroideos son en la gran mayoría de los casos benignas, como por ejemplo la tiroiditis de Hashimoto y la deficiencia de yodo. Pero un pequeño porcentaje corresponden a causas malignas, siendo el carcinoma papilar de tiroides el más común. En tabla 1 se muestran las posibles etiologías de los nódulos tiroideos.

TABLA 1. CAUSAS DE NÓDULOS TIROIDEOS

Benignos (94,5-96%)	Malignos (4-6,5%)
Bocio multinodular (adenoma coloide). Tiroiditis de Hashimoto. Nódulo quístico: coloide, simple, hemorrágico. Adenomas foliculares. Tiroiditis subaguda segmentaria. Muy raras: ·         Teratoma. ·         Lipoma. ·         Hemangioma. ·         Enfermedad infiltrativa.	Carcinoma papilar. Carcinoma folicular. Carcinoma medular. Carcinoma de células de Hurthle. Muy raras: ·         Carcinoma anaplásico. ·         Carcinoma paratiroideo. ·         Linfoma primario de tiroides. ·         Fibrosarcoma. ·         Metástasis (mama/riñón).

MANIFESTACIONES CLÍNICA

Habitualmente los nódulos tiroideos son subclínicos, no causan ningún síntoma y no son visibles en el examen físico. Cuando aparecen pueden observarse a nivel del cuello en el examen físico o palparse en la exploración; otros signos y síntomas que pueden aparecer son los relacionados con disfunción de la glándula tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo), molestias o dolor en el cuello, síntomas de compresión y ganglios linfáticos palpables. A menudo la presentación es como un hallazgo incidental en imágenes realizadas por causas no relacionadas como Doppler de troncos supraaorticos, RM o TAC de cuello y tórax.

EVALUACIÓN 

La evaluación inicial en todos los pacientes con un nódulo tiroideo (descubierto ya sea por palpación o por una prueba de imagen ) incluye:

• Anamnesis y exploración física: permite identificar factores de riesgo.
• Ecografía: para confirmar la presencia de uno o varios nódulos, evaluar sus características ecográficas, y valorar la presencia de linfadenopatía adicionales.
• Medición de la TSH: evalúa la funcionalidad del tiroides. Además los niveles de TSH elevados se relacionan con el riesgo de malignidad.

Historia y examen físico

La historia clínica y el examen físico tienen escasa validez para predecir el cáncer de tiroides. Sin embargo, hay varias características de la historia que sugieren un aumento de la probabilidad de malignidad (Tabla 2.)

TABLA 2. FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE TIROIDES

Síntomas	Antecedentes	Hallazgos físicos
Ronquera persistente, disfagia, disfonía, disnea. Aumento en el tamaño del nódulo.	Exposición a radiación antes de los 20 años y después de los 70. Historia de linfoma Hodking y no Hodking. Antecedentes familiares: Neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Cáncer medular de tiroides. Cáncer de tiroides no medular.             Síndromes familiares: síndrome de Gardner (poliposis adenomatosa familiar de colon), síndrome de Cowden, síndrome de Perndred, síndrome de Werner, complejo Carney.	Género masculino. Nódulo de consistencia dura y firme. Adenopatía cervical. Nódulo fijo a las estructuras circundantes. Parálisis de las cuerdas vocales.

Ecografía

La ecografía es la técnica de imagen de primera elección para el estudio de todos los pacientes con sospecha clínica de nódulo tiroideo, o de incidentalomas tiroideos hallados mediante técnicas radiológicas realizadas en un estudio de otras patologías, ya que es la prueba de imagen que más información aporta permitiendo confirmar si se trata de uno o varios nódulos tiroideos y resulta válida, con un alto valor predictivo positivo, para determinar las características específicas de los nódulos como posición, tamaño, forma, contenido, márgenes, ecogenicidad, patrón vascular y microcalcificaciones. Además, permite y seleccionar el nódulo que se debe estudiar en bocios multinodulares y por otro lado, permite dirigir la realización de la PAAF de nódulos pequeños o de localización posterior que no son accesibles para una PAAF directa. Una vez realizada la ecografía se deben valorar las características ecográficas relacionadas con benignidad o malignidad (Tabla 3.)

TABLA 3. CARACTERÍSTICAS ECOGRAFICAS RELACIONADAS CON UN DIAGNOSTICO BENIGNO O MALIGNO

Características de benignas	Características Malignas
Hiperecoico. Vascularidad periférica. Apariencia espongiforme. Sombreado de la cola de cometa. Puramente quístico.	Tamaño mayor o igual a 2 cm. Totalmente sólido. Microcalcificaciones. Hipoecoico. Vascularidad central. Márgenes irregulares. Halo incompleto. Diámetro anteroposterior mayor que el lateral.

Se considera pacientes de “alto riesgo” los que tienen una historia de exposición a radiaciones ionizantes, antecedentes familiares positivos de cáncer de tiroides o síndromes asociados con cáncer de tiroides. En estos casos, los nódulos con uno o más rasgos sospechosos de malignidad en la ecografía deben ser considerados para PAAF incluso cuando el tamaño es de 5mm. Por el contrario, en un paciente de bajo riesgo, con rasgos benignos clásicos, se recomienda realizar la biopsia sólo cuando el nódulo supera los 2 cm de diámetro.

La tabla 4 desarrolla un algoritmo modificado de la Asociación Americana de Tiroides de indicación de PAAF en base al riesgo estimado de malignidad, que incluye la historia clínica del paciente, características de la ecografía y el tamaño de los nódulos.

TABLA 4. PATRONES ECOGRÁFICOS, RIESGO ESTIMADO DE MALIGNIDAD Y GUÍA PARA PUNCIÓN ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA DE NÓDULOS TIROIDEOS

Sospecha de malignidad	Hallazgos epidemiológicos y ecográficos.	Riesgo estimado de malignidad, (%)	Tamaño de corte para  indicación de PAAF
Muy alta sospecha	Historia familiar de cáncer de tiroides. Síndromes asociados con cáncer de tiroides. Características ecográficas sospechosas. Otras características, como ubicaciones subcapsulares adyacentes al nervio laríngeo recurrente la tráquea, extensión extratiroidea, o asociado con linfadenopatía.	> 90 %	< de 1 cm
Alta sospecha	Nódulo hipoecoico sólido o componente hipoecoico sólido de un nódulo parcialmente quístico con una o más de las siguientes características: Márgenes irregulares infiltrativos. Microcalcificaciones. Diámetro anteroposterior mayor que lateral. Calcificaciones del borde con pequeño componente de tejido blando. Evidencia de extensión extratiroidea.	70-90%	≥ a 1 cm
Sospecha intermedia	Nódulo sólido hipoecoico con márgenes lisos sin microcalcificaciones, extensión extratiroidea, ni forma más alta que ancha.	10-20%	≥  igual a 1 cm
Baja sospecha	Nódulo solido isoecoico , o nódulo parcialmente quístico con áreas sólidas excéntricas, sin microcalcificación, margen irregular, extensión extratiroidea, ni diámetro anteroposterior mayor que lateral.	5-10%	≥ a 1.5 cm
Muy baja sospecha	Nódulos espongiformes o parcialmente quísticos sin ninguna de las características descritas en patrones de sospecha baja, intermedia o alta.	< 3%	≥ a 2 cm La observación sin PAAF también es una opción razonable
Benigno	Nódulos puramente quísticos (sin componente solido).	< 1%	No biopsia

Los nódulos que no son subsidiarios de PAAF o con un aspirado insatisfactorio deben ser seguidos periodicamente con ecografía.

Se ha sugerido que en los nódulos grandes (4 cm o más) el tamaño solo podría ser utilizado como único criterio para indicar la intervención quirúrgica; algunos autores consideran que debido a que los nódulos grandes son evaluados de manera menos precisa por la PAAF y debido a que por su tamaño con frecuencia afectan a la función del habla y de la deglución, debe considerarse la intervención quirúrgica.

Los pacientes con múltiples nódulos tienen el mismo riesgo de malignidad como aquellos con un solo nódulo. Por lo tanto, las características ecográficas de cada nódulo se deben evaluar de forma independiente para determinar la necesidad de la biopsia FNA.

TSH

La función tiroidea se debe evaluar en todos los pacientes con nódulos tiroideos mediante determinación de TSH. 

La TSH sérica es un factor de riesgo independiente para predecir la malignidad de un nódulo tiroideo. En un estudio la prevalencia de malignidad fue de 2,8, 3,7, 8,3, 12,3, y 29,7% para los pacientes con concentraciones de TSH en suero <0,4 mU / L, 0,4 a 0,9 mU / L, 1,0-1,7 mU / L, 1.8 a 5.5 mU / L, y> 5,5 mU / L, respectivamente. Otros estudios han demostrado que cuando se diagnostica el cáncer, una TSH más elevada se asocia con una etapa más avanzada del cáncer.

Otras exploraciones

Tras la evaluación inicial el resultado de una TSH suprimida o baja debe hacer pensar en la presencia de un nódulo que funciona de manera autónoma. En este caso se debe solicitar una gammagrafía tiroidea con I-123 con el fin de determinar si es un nódulo hiperfuncionante o caliente, los cuales casi siempre son benignos y no requieren de PAAF  adicional,  o si es un nódulo frio, o hipofuncionante, el cual en un paciente con TSH disminuida, si reúne criterios ecográficos de potencial malignidad, requiere para su evaluación de PAAF. También la mayoría de los nódulos indeterminados por gammagrafia deben ser evaluados por PAAF si reúnen criterios ecográficos. Además, la gammagrafía de tiroides puede ser útil en pacientes con múltiples nódulos tiroideos para seleccionar aquellos que son hipofuncionales y por lo tanto puede requerir PAAF. Sin embargo, aunque la gammagrafía tiroidea se puede utilizar para seleccionar los nódulos para PAAF, no se puede utilizar para seleccionar a los pacientes para la resección quirúrgica. 

El hallazgo de una TSH normal debe ser seguida por una ecografía y posteriormente la punción aspiración con aguja  fina (PAAF) si reúne criterios ecográficos.  

Si la TSH se encuentra elevada se deben determinar anticuerpos antiperoxidasa para el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, la presencia de un alto título de anticuerpos anti TPO no es razón para realizar PAAF si las alteraciones ecográficas del nodulo lo sugieren. 

Otras pruebas de laboratorio como la tiroglobulina y los anticuerpos antitiroglobulina no se recomiendan de manera rutinaria en la evaluación inicial de un nódulo tiroideo, estos son marcadores para el seguimiento de cáncer  diferenciado de tiroides tras la tiroidectomía total y radioterapia.

La medición rutinaria de la calcitonina en pacientes con nódulo tiroideo es controvertido. Varios estudios han sugerido que la calcitonina sérica debería medirse de manera rutinaria en pacientes con enfermedad nodular tiroidea con el fin de identificar a las personas que tienen cáncer medular de tiroides en una etapa precoz y mejorar la supervivencia. Sin embargo, muchos expertos consideran que la medición rutinaria de calcitonina en el estudio del nodulo tiroideo no está justificada en los países donde el uso de la estimulación con pentagastrina,  como prueba confirmatoria,  no está disponible, debido a la ausencia de umbrales de calcitonina uniformes para distinguir carcinoma medular de tiroides incipiente, la alta tasa de falsos positivos (> 59%) en algunos estudios.

Los niveles plasmáticos basales de calcitonina y el antígeno carcinoembrionario (CEA) se deben realizar en la evaluación de pacientes con nódulos tiroideos y antecedentes familiares de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2.  La elevación por falso-positivo de la calcitonina puede ocurrir en tumores endocrinos pulmonares o pancreáticos, insuficiencia renal, enfermedad tiroidea autoinmune y tratamiento con inhibidor de la bomba de protones. 

La secuenciación del proto-oncogene RET se realiza para identificar mutaciones en la línea germinal que causan carcinoma medular de tiroides y o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 en pacientes con antecedentes familiares positivos.

Otras técnicas de imagen

La TAC y la RM  de cuello y tórax no están indicadas para la evaluación rutinaria de los nódulos tiroideos, pero pueden ser útiles en caso de que el paciente presente síntomas de compresión, con el fin de evaluar el grado de comprensión de la vía aérea, y en caso de sospecha de extensión retroesternal para evaluar la extensión anatómica del bocio. Estas técnicas también pueden ser usadas para estadificar pacientes con cáncer de tiroides sospechoso/ confirmado y en el diagnóstico diferencial de bultos de origen incierto

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica que ha sido estudiada para distinguir entre nódulos benignos y malignos, sin embargo no se usa de rutina en la evaluación inicial del nódulo tiroideo debido a su bajo poder discriminatorio y alto coste.

La elastografia es una técnica dinámica que evalúa la dureza del tejido como un indicador de malignidad, ha demostrado ser altamente especifica (96%-100%) y sensible (82-97%) en la evaluación  del nódulo tiroideo, aunque su rendimiento diagnóstico se ve afectado en los nódulos calcificados, lesiones quísticas y multinodulares, bocio con nódulos coalescentes, puesto que se necesita de una delimitación de los márgenes para la adecuada interpretación; aún se necesitan de más estudios prospectivos para establecer la  exactitud de esta técnica diagnóstica, pero sigue siendo una herramienta prometedora para la selección de nódulos que deben ser biopsiados.

VALORACION DEL RESULTADO DE LA CITOLOGÍA DE LA PAAF 

El resultado de la citología de la PAAF este debe ser informado usando grupos diagnósticos descritos en el sistema Bethesda. Se han establecido 6 categorías diagnósticas

1. No diagnóstica: se refiere a que no existe el número de grupos celulares y/o de células/grupo, suficientes para hacer un diagnóstico citológico. Riesgo de malignidad 1-4%.
2. Benigna: esta categoría hace referencia a algunos quistes, las tiroiditis agudas o supurativas, las tiroiditis transitorias, las tiroiditis crónicas y los adenomas que incluyen diferentes subtipos: macrofoliculares (adenoma simple coloide), microfolicular (adenoma fetal), embrionario (adenoma trabecular), de células de Hürthle (adenoma oxifílico u oncocítico), adenomas atípicos, adenomas con papilas y adenomas en anillo de sello. Riesgo de malignidad 0-3%.
3. Atipia/lesión folicular de significado indeterminado (AUS/FLUS): hace referencia al resultado que se obtiene de una muestra suficiente para diagnóstico, con células foliculares con algunas anomalías nucleares propias de los carcinomas, pero también presentes en tejidos tiroideos hiperfuncionantes. Riesgo de malignidad 5-30%.
4. Neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular (FN/SFN): se refiere a aspirados ricos en células foliculares, en cuyo caso la PAAF, no permite definir si es un adenoma o un carcinoma, ya que solo la invasión celular de la cápsula, del tejido perinodular o de los vasos sanguíneos, definirá que se trata de un carcinoma; en el caso de la ausencia de estas invasiones, la lesión se define como un adenoma (benigno). Riesgo de malignidad 15-30%.
5. Sospecha de malignidad: hace referencia a la presencia de algunos criterios citológicos o de agrupación celular, pero no a todos los necesarios para definir como maligna a la lesión. Por ejemplo, la presencia de solo papilas en ausencia de los cambios citológicos típicos de un carcinoma papilar o de solo estos cambios, sin la presencia de papilas. Riesgo de malignidad 60-75%.
6. Maligna: hace referencia a entidades mencionadas en la tabla 1 como malignas. Riesgo de malignidad 97-99%.

ENFOQUE TERAPÉUTICO 

El manejo del nódulo tiroideo se realiza de acuerdo a la categoría Bethesda, sospecha de la patología subyacente, función tiroidea y presencia o ausencia de efecto compresivo.

El tratamiento a corto plazo del nódulo tiroideo hiperfuncionante se realiza con fármacos antitiroideos,  con el fin de lograr el eutiroidismo. El tratamiento definitivo suele ser con yodo radioactivo o cirugía, lo cual depende del tamaño del nódulo, la presencia de enfermedad ocular asociada, como la oftalmopatia de Graves, y la preferencia del paciente. El tratamiento con yodo radioactivo suele ser el enfoque preferido por sus menores riesgos. Este tratamiento consigue la normalización de la función tiroidea en el 85-100% de los pacientes con una disminución en el volumen de la glándula de 35% en 3 meses y 45% en 24 meses. La cirugía (tiroidectomía total) suele ser de elección en pacientes con bocios grandes y en aquellos con síntomas compresivos.

El enfoque diagnóstico y terapéutico tras el estudio citológico de un nódulo tiroideo varía según el resultado de esta: 

• Categoría no diagnóstica: debe repetirse la PAAF. Las citologías que son informadas de manera repetida como no diagnóstica y que no tienen un patrón ecográfico de alta sospecha requieren observación periódica, y escisión quirúrgica, en el caso de que el nódulo tenga un patrón de alta sospecha ecográfica, o si el nódulo experimenta un crecimiento mayor del 20% en dos dimensiones durante la vigilancia por ecografía, o si hay factores de riesgo clínicos de malignidad.
• Categoría benigna: no requiere más estudios diagnósticos inmediatos. El nódulo debe ser seguido con TSH y ecografía con intervalos entre 6 y 24 meses, durante 3 a 5 años, ya que existen un 5% de falsos negativos, y en caso de que ocurra un cambio significativo del tamaño  -o cambios ecográficos sospechosos de malignidad debe repetirse la PAAF, y según el nuevo resultado continuar el manejo.
• Atipia/lesión folicular de significado indeterminado: En estos casos se puede repetir la PAAF, o solicitar marcadores moleculares para complementar la evaluación del riesgo de malignidad, en lugar de proceder directamente a la cirugía, lo cual va a depender de los factores de riesgo clínico del paciente, de las características ecográficas del nódulo y del perfil molecular.  Sin embargo, actualmente no existe un único tipo de prueba molecular optima que pueda descartar con fiabilidad la presencia de malignidad. La prueba de mutación única BRAF V600E tiene una especificidad muy alta (aproximadamente 99%), pero su sensibilidad es demasiado baja para descartar la posibilidad de malignidad. El perfil molecular mejora el diagnóstico de estos nódulos y esulta de gran utilidad para la toma de decisiones que tienen que ver con la extirpación quirúrgica y el grado resección inicial, y permite evitar cirugías innecesarias de nódulos benignos. Sin embargo, el gran problema es el coste de estas pruebas, por lo que no se utilizan en muchos países. Los estudios más importantes hasta ahora han evaluado:

• Un panel genético de 7 mutaciones y reordenamiento (BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPAR).
• Expresión de ARNm de 167 genes (167 GEC) 
• Bloqueos celulares para la expresión de galectina-3 mediante inmunohistoquímica 

• Neoplasia folicular/sospecha de neoplasia folicular: se recomienda la extirpación quirúrgica (hemitiroidectomía si lesión única), de manera terapéutica y para el diagnóstico definitivo. Sin embargo, dependiendo de las características clínicas del paciente y de las características ecográficas del nódulo, las pruebas moleculares también podrían considerarse en el mismo contexto que para la categoría AUS / FLUS (anterior) antes del procedimiento quirúrgico.
• Sospechosa de malignidad: el enfoque de manejo para esta categoría debe ser, en general,  la tiroidectomía. Si se dispone de pruebas moleculares y se espera que tales datos alteren la toma de decisiones quirúrgicas, el panel marcador BRAF o de 7 genes puede considerarse antes de la extirpación quirúrgica.
• Maligna: la indicación es la tiroidectomía.

Tratamiento de supresión del nódulo tiroideo con levotiroxina 

El tratamiento de supresión con levotiroxina se fundamenta en el hecho de que al suprimir la TSH se atrofia la glándula tiroides. Dado que existen evidencias de que los nódulos simples dependen en parte de TSH, se extrapola que al suprimirla, el nódulo debiera disminuir de tamaño.

El problema de esta terapia es que posee una efectividad discutible y no está exenta de efectos adversos (osteoporosis, fibrilación auricular en ancianos, etc). Un meta-análisis de 6 estudios randomizados no mostró diferencias significativas entre el tratamiento de supresión con levoitiroxina y placebo, con un RR de 1.9 (0.95 a 3.81) para reducción de tamaño. Además una vez suspendido el tratamiento el nódulo reaparece. Es por todo esto por lo que el uso rutinario con levotiroxina no se recomienda.

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