Evaluación del paciente con elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH)

INTRODUCCIÓN

La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima citoplasmática presente en las células de múltiples tejidos, liberándose en el plasma cuando existe una lesión tisular. Es muy poco específica de órgano, pero puede ser útil con el fin de detectar o establecer el pronóstico de determinados problemas de salud. Los valores normales habituales, expresados en unidades internacionales por litro, están comprendidos entre 100 y 240 UI/l, aunque hay siempre que referirse a los valores de refencia del laboratorio. Se pueden observar variaciones de las concentraciones de LDH: circadiana, durante el ciclo menstrual y según la edad; no obstante, estas fluctuaciones no afectan a la interpretación de los resultados.

La LDH incluye cinco isoenzimas que se pueden diferenciar mediante electroforesis o cromatografía en función de su velocidad de migración. La distribución de las isoenzimas de la LDH  en los tejidos se muestra en la tabla 1. La determinación de las concentraciones de la isoenzima es posible, pero no se efectúa habitualmente en Atención Primaria.

Tabla 1.- Distribución de las isoenzimas de la lactato deshidrogenasa (LDH) en los tejidos.

LDH 1: 22 a 36% de la actividad total (presente en miocardio y en eritrocitos) LDH 2: 35 a 46% de la actividad total (en miocardio y en eritrocitos) LDH 3: 13 a 26% (en tejido pulmonar) LDH 4: 3 a 10% (en músculo estriado y en hígado) LDH 5: 2 a 9% (en músculo estriado y básicamente en hígado)

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA ANTE UNA LDH ELEVADA

La actitud ante una elevación de los niveles plasmáticos de LDH comprende tres etapas sucesivas: descartar una hemólisis durante la extracción sanguínea, considerar un proceso de lisis celular y descartar un origen neoplásico.

Descartar hemólisis durante la extracción de la muestra de sangre.

Al estar la LDH ampliamente presente en todas las células sanguíneas circulantes, la hemólisis (debida a la extracción de la muestra) puede provocar una falsa elevación de las concentraciones de LDH. Por lo tanto, es preciso pensar en ello y descartarla antes de continuar con cualquier procedimiento diagnóstico.

Descartar un proceso de lisis celular

En estos casos, la determinación de LDH no permite por sí sola establecer el diagnóstico etiológico. La orientación diagnóstica se establecerá mediante la anamnesis y exploración clínica orienyada, y se completará mediante realización de estudios complementarios.

• Anemias hemolíticas. La astenia con palidez, taquicardia, dolor lumbar y hemoglobinuria puede orientar clínicamente hacia una hemólisis. Las exploraciones se completan con un hemograma completo, reticulocitos, determinación de haptoglobina y bilirrubina no conjugada, así como mediante un frotis sanguíneo. En caso de una hemólisis comprobada, la determinación de la LDH también puede resultar útil para el seguimiento. En los pacientes con anemia de células falciformes, la determinación fácil y rápida de las concentraciones de LDH resulta muy útil en la práctica clínica para diagnosticar un acceso vasooclusivo y evaluar su intensidad, así como para confirmar su resolución. Por otra parte, su elevación después de una transfusión debe  hacer temer un accidente hemolítico transfusional.
• Origen cardíaco. Las concentraciones de LDH pueden estar elevadas en la isquemia miocárdica causada por los síndromes coronarios y las miocarditis. Por lo tanto, ante una LDH elevada se deberá indagar sobre la presencia de factores de riesgo cardiovascular (edad, hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes, obesidad, tabaquismo, herencia) y la presencia de dolor torácico es indicativa para la realización de un electrocardiograma (ECG) y la determinación de las enzimas miocárdicas (troponina y creatina fosfocinasa (CPK)). La elevación de las concentraciones de estas enzimas es más específica y más precoz que la de las concentraciones de LDH, ya que esta no se encuentra elevada hasta después de un período de 10-12 horas tras el infarto de miocardio. Ello hace que no sea una enzima útil en el diagnóstico precoz. Su elevación presenta un pico a las 72 horas y persiste hasta 14 días, lo que tampoco permite el seguimiento de la resolución del episodio. Aparte de los síndromes coronarios, hay que señalar que los traumatismos cardíacos o las cardioversiones eléctricas también pueden originar un aumento de la LDH.
• Origen muscular. Diferentes situaciones relacionadas con lisis de las células musculares (rabdomiólisis) pueden ser responsable de la elevación de los niveles de LDH: mantenerse de forma prolongada en el suelo tras una caída, traumatismo, inyección intramuscular, administración de un fármaco con toxicidad muscular, como las estatinas, enfermedad muscular congénita (distrofia muscular de Duchenne) o inflamatoria (como polimiositis o dermatomiositis). En estos casos, la elevación de las concentraciones de LDH suele ir acompañada de la elevación conjunta de las concentraciones de CPK, aspartato aminotransferasa (ASAT) y, en ocasiones, aldolasa.
• Origen hepático. El antecedente de un viaje a zonas de riesgo, de signos digestivos o de administración de un fármaco, junto con la elevación de los niveles de LDH puede guiar al clínico hacia una hepatitis aguda. En ese caso, el estudio incluye la determinación de las enzimas hepatobiliares (GOT, GPT, GGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y libre, así como el tiempo de protrombina y la albúmina. El estudio etológico se lleva a cabo en función de la situación clínica. Algunas enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis, metástasis hepáticas, etc.) también pueden acompañarse de la elevación de la LDH.
• Origen pulmonar. El embolismo pulmonar puede cursar con elevación de la LDH. En caso de sospecha diagnóstica, el contexto, los datos del ECG y los gases en sangre deben orientar al clínico hacia la realización de una prueba de imagen pulmonar. Algunas enfermedades y neoplasias pulmonares también pueden acompañarse del aumento de las concentraciones de LDH. En la fibrosis pulmonar idiopática, los factores de mal pronóstico de exacerbación respiratoria aguda incluyen las concentraciones de LDH. También, se ha propuesto que una concentración sanguínea elevada de LDH (particularmente de la isoenzima LDH3) puede constituir un medio sencillo de detección de la tuberculosis en las poblaciones de riesgo que no tienen acceso a las pruebas microbiológicas. Además, en pacientes afectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), concentraciones plasmáticas más elevadas de LDH podrían ir más a favor de una infección pulmonar de origen tuberculoso que de otra micobacteria.
• Origen renal. El infarto renal, acompañado de dolor lumbar y hematuria, provoca la elevación de la LDH.
• Origen digestivo. El infarto mesentérico también cursa con un aumento de las concentraciones de LDH. La semiología puede estar disociada y varía según la etiología (cardioembolígena, ateromatosa, venosa o no oclusiva). La angiotomografía computarizada (angio-TC) abdominal puede ayudar a establecer el diagnóstico. También es posible observar el aumento de los niveles de CPK, amilasa o enzimas hepáticas o una acidosis con hiperlactatemia. Por último, la pancreatitis aguda también se acompaña de elevación de las concentraciones de LDH, que penaliza el cálculo de la puntuación de pronóstico de Ranson cuando es superior a 1,5 veces el valor normal.
• Origen infeccioso. Los niveles de LDH se elevan a menudo durante las sepsis. Podrían constituir un marcador de gravedad en infecciones tan banales como graves.

Descartar un origen neoplásico

La proliferación celular neoplásica se acompaña de un aumento de la muerte celular, lo que provoca la liberación de LDH. Las concentraciones de LDH pueden constituir, de este modo, un reflejo de la masa tumoral. La LDH aumenta en todas las enfermedades hematológicas proliferativas (linfomas, leucemias, mieloma, etc) y en muchos cánceres sólidos, como algunos tipos de cáncer de testículo, siendo recomendada su determinación conjunta con AFP y Beta-HCG en su diagnóstico y seguimiento, cáncer de ovario, sarcoma de Ewing, melanoma, neuroblastoma, etc. Aunque la elevación tiene un valor clínico limitado, por la elevada tasa de falsos positivos, en caso de duda puede ser necesario practicar una prueba de imagen corporal total o, incluso, una gammagrafía con fluorodesoxiglucosa marcada (PET-TAC).

También en oncología, la determinación de las concentraciones de LDH tiene interés de cara al pronóstico o ser útil en el seguimiento de determinadas neoplasias. En el cáncer colorrectal varios índices pronósticos incorporan las concentraciones de LDH, que constituye, por lo tanto, un biomarcador del mismo tipo que el antígeno carcinoembrionario.  Las concentraciones de LDH también pueden guiar la utilización de las inmunoterapias, como el bevacizumab en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, ya que, en un estudio reciente, se destaca que los pacientes con las concentraciones de LDH más altas son aquellos que se benefician en mayor medida de este tratamiento en términos de calidad de vida. También en el melanoma metastásico los niveles de  LDH guían el beneficio a largo plazo de la utilización de la inmunoterapia.

Por último, la LDH también se ha convertido en un tema de actualidad en oncología, ya que se están desarrollando terapias dirigidas a la inhibición de la actividad de la LDH, en las que el crecimiento del tumor, desprovisto así de energía, puede retrasarse en gran medida.

La tabla 2 resume las principales enfermedades que cursan con incremento de la LDH

Tabla 2. Enfermedades que cursan con elevación del lactato deshidrogenasa.

Anemias hemolíticas:  Anemia de células falciformes, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemias microangiopáticas, síndrome hemolítico urémico, postransfusión sanguínea. Trastornos cardíacos: Infarto agudo de miocardio, miocarditis, traumatismo cardíaco, cardioversión eléctrica. Trastornos musculares: Distrofias musculares, trauma muscular, miopatías metabólicas e inflamatorias. Neoplasias Linfomas no Hodgkin, linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, disgerminoma, tumores germinales mixtos (disgerminomas), sarcoma retroperitoneal, cáncer de próstata, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, melanoma cutáneo. Leucemias: Leucemia linfoblástica aguda, L. linfocítica crónica, L. mielomonocítica crónica. En la leucemia mieloide crónica y en el mieloma múltiple, la determinación de las concentraciones de LDH, reflejo de la masa tumoral, forma parte de los factores de pronóstico clásico. Otros trastornos hematológicos: Púrpura trombocitopénica trombótica, anemia megaloblástica, anemia diseritropoyética congénita Enfermedades infecciosas: Mononucleosis infecciosa, neumonía por Pneumocystis jiroveci, histoplasmosis, malaria aguda, infección invasiva por Trichinella spiralis, enfermedad de los legionarios (Legionella pneumophila), síndrome pulmonar por hantavirus y SARS por coronavirus, influenza A estacional e influenza A aviaria (H5N1) Trastornos neumológicos: Sarcoidosis pulmonar, tromboembolismo pulmonar, empiema complicado. Cuadros inflamatorios Artritis reumatoidea juvenil complicada, trastornos reumáticos agudos. Hepatopatías: Hepatitis virica, insuficiencia hepática, cirrosis hepática, hepatitis isquemica. Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis aguda, obstrucción intestinal. Trastornos renales: Isquemia Miscelánea Hipotiroidismo, crisis convulsivas, choque, inducida por drogas (anestésicos, analgésicos narcóticos, procainamida, etanol).

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

1. Augoff K, Hryniewicz-Jankowska A, Tabola R. Lactate dehydrogenase 5: an old friend and a new hope in the war on cancer. CancerLett 2015;358:1–7.
2. Bar J, Spencer S, Morgan S, Brooks L, Cunningham D, Robertson J, et al. Correlation of lactate dehydrogenase isoenzyme profile with outcome in patients with advanced colorectal cancer treated with chemotherapy and bevacizumab or cediranib: retrospective analysis of the HORIZON I study. Clin Colorectal Cancer 2014;13: 46–53.
3. Dos Santos RP, Scheid KL, Goldani LZ. Laboratory features for presumptive diagnosis of disseminated tuberculosis in HIV-infected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:1340–3.
4. Faloppi L, Scartozzi M, Bianconi M, Svegliati Baroni G, Toniutto P, Giampieri R, et al. The role of LDH serum levels in predicting global outcome in HCC patients treated with sorafenib: implications for clinical management. BMC Cancer 2014; 14:110.
5. Fiume L, Manerba M, Vettraino M, Di Stefano G.Inhibition oflactate dehydrogenase activity as an approach to cancer therapy. Future Med Chem 2014;6:429–45.
6. Granchi C, Paterni I, Rani R, Minutolo F. Small-molecule inhibitors of human LDH5. Future Med Chem 2013;5: 1967–91.
7. Kelderman S, Heemskerk B, Van Tinteren H, Van den Brom RR, Hospers GA, Van den Eertwegh AJ, et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014;63: 449–58.
8. Kishaba T, Tamaki H, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yamashiro S. Staging of acute exacerbation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Lung 2014;192:141–9.
9. Liu X, Yang Z, Chen Z, Chen R, Zhao D, Zhou Y, et al. Effects of the suppression of lactate dehydrogenase A on the growth and invasión of human gastric cancer cells. Oncol Rep 2015;33:157–62. 
10. Najim OA, Hassan MK. Lactate dehydrogenase and severity of pain in children with sickle cell disease. Acta Haematol 2011;126: 157–62.
11. Najmi K, Khosravi A, Seifi S, Emami H, Chaibakhsh S, Radmand G, et al. Clinicopathologic and survival characteristics of malignant pleural mesothelioma registered in hospital cancer registry. Tanaffos 2014;13:6–12.
12. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, Lokhorst HM, Goldschmidt H, Rosinol L, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol 2015;33:2863–9.
13. Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al.Impact of pre-treatment lactate dehydrogenase levels on prognosis and bevacizumab efficacy in patients with metastatic colorrectal cancer. PLoS One 2015;10:e0134732.
14. Sevinc A, Sari R, Fadillioglu E. The utility of lactate dehydrogenase isoenzyme pattern in the diagnostic evaluation of malignant and nonmalignant ascites. J Natl Med Assoc 2005;97: 79–84.
15. Sharma PR, Jain S, Bamezai RN, Tiwari PK. Utility of serum LDH isoforms in the assessment of Mycobacterium tuberculosis induced pathology in TB patients of Sahariya tribe. Indian J Clin Biochem 2010;25:57–63.
16. Sirikutt P, Kalayanarooj S. Serum lactate and lactate dehydrogenase as parametersfor the prediction of dengue severity. J Med Assoc Thai 2014;97(Suppl. 6):S220–31.
17. Valdés L, San-José E, Ferreiro L, Golpe A, González-Barcala FJ, Toubes ME, et al. Predicting malignant and tuberculous pleural effusions through demographics and pleural fluid analysis of patients. Clin Respir J 2015;9:203–13.