Dislipemia: Hipercolesterolemia

RESUMEN

La hipercolesterolemia se define como la presencia de niveles elevados del colesterol en sangre. Según el nivel de este, se habla de hipercolesterolemia límite cuando las cifras de colesterol total (CT) están entre 200-249 mg/dl, o de hipercolesterolemia definida cuando el CT  es >250 mg/dl. Sin embargo, en prevención secundaria, esto es en pacientes con enfermedad cardiovascular, y en pacientes diabéticos hablamos de hipercolesterolemia definida para valores de CT >200 mg/dl.

Por lo general, la hipercolesterolemia es asintomática hasta que grados importantes de aterosclerosis se producen. Las complicaciones incluyen cardiopatía isquémica, angina, infarto de miocardio, muerte súbita, accidente cerebrovascular, disfunción eréctil  e isquemia aguda de las extremidades.

La hipercolesterolemia se debe a una elevación de los niveles de lipoproteínas, las partículas que trasportan el colesterol en la sangre, relacionándose estas anomalías en el caso de las hipercolesterolemias primarias con factores genéticos, como por ejemplo la mutación del receptor de LDL en la hipercolesterolemia familiar, y en el caso de la hipercolesterolemias secundarias con factores de riesgo, como por ejemplo un estilo de vida sedentario, dieta con alto contenido de grasas saturadas y colesterol, otras enfermedades como la diabetes mellitus, la obesidad, principalmente la de distribución abdominal, hipotiroidismo, síndrome nefrótico y la enfermedad hepática colestática. Los niveles de HDL-colesterol bajos se asocian con el tabaquismo y la obesidad abdominal.

El diagnóstico de hipercolesterolemia se establece mediante el perfil lipídico (CT, HDL-colestrol (cHDL), LDL-colesterol (cLDL) estimado o medido directamente, y triglicéridos (TG).

El tratamiento de la hipercolesterolemia se realiza con medidas higiénico-dietéticas, tales como dieta y el ejercicio fisico, y con fármacos, preferentemente estatinas.

DEFINICIÓN

La hipercolesterolemia se define como una elevación del CT y/o cLDL en la sangre. También se utiliza a menudo al termino dislipemia, para abarcar el hecho de que puede estar acompañado por una disminución del cHDL o de un aumento de los TG, estableciéndose el diagnóstico de dislipemia  cuando la contracción de CT, cLDL, TG, o apolipoproteína B (apoB) presentan concentraciones por encima del percentil 90, o el cHDL o la apolipoproteína A-I presenta concentraciones por debajo del percentil 10 para la población general. Según el nivel de CT se habla de hipercolesterolemia límite, cuando las cifras de CT están entre 200-249 mg/dl o hipercolesterolemia definida, cuando el CT  es > 250 mg/dl. Sin embargo, en prevención secundaria y en pacientes diabéticos hablamos de hipercolesterolemia definida para valores de CT > 200 mg/dl.

EPIDEMIOLOGÍA

Los niveles de colesterol de la población se distribuyen de manera continua, aociandose un riesgo creciente de enfermedades cardiovasculares segun aumentan los niveles de colesterol. De esta forma, la prevalencia de la hipercolesterolemia varía en función del punto de corte empleado para la definición de la misma y la población estudiada. En pacientes con enfermedad coronaria la prevalencia de la hipercolesterolemia llega al 80-88%, en comparación con aproximadamente el 40-45% en controles de edad similar sin enfermedad coronaria.

La prevalencia de hipercolestrolemia es más elevada en los países industrializados en comparación con los países en desarrollo. Tambien existe una fuerte asociación entre la obesidad y la hipercolesterolemia. 

En España la prevalencia de hipercolesterolemia es alta: En personas de 35 a 64 años de edad aproximadamente el 18% tienen una colesterolemia igual o superior a 250 mg/dl y el 58% cifras igual o superior a 200 mg/dl

Por último, la hipercolesterolemia se asocia a otros factores de riesgo cardiovascular, como HTA, tabaquismo, diabetes, etc, que interaccionan positivamente, de forma que el riesgo cardiovascular derivado de la exposición simultánea a varios de ellos es superior al que cabe esperar por la simple suma del riesgo correspondiente a cada uno de ellos.

ETIOLOGÍA

Las hipercolesterolemias se pueden clasificar en primarias y secundarias.

Hipercolesterolemias primarias

Las hipercolesterolemias primarias se deben a mutaciones genéticas, únicas o múltiples, que resultan en una alteración de la producción o aclaramiento de LDL y de TG. Por lo menos 18 entidades distintas se han descrito, destacando por su importancia la hipercolesterolemia familiar monogénica, la hiperlipidemia familiar combinada y la disbetalipoproteinemia Varían por el tipo de defecto genético, patrón de herencia, prevalencia, características clínicas y respuesta al tratamiento. La sospecha de una dislipemia primaria debe ser especialmente alta en pacientes con enfermedad aterosclerótica prematura, antecedentes familiares de enfermedad aterosclerótica temprana, un nivel de colesterol en suero significativamente elevado, > 300 mg dl, y presencia de signos físicos de la hiperlipidemias (xantomas, xantelasmas, arco corneal en menores de 45 años), siendo además más frecuentes en niños y adultos jóvenes.

Hipercolesterolemias secundarias

La mayoría de las dislipemias de presentación en la edad  adulta son de naturaleza secundaria. En las civilizaciones occidentales, el sedentarismo y el consumo excesivo de colesterol, grasas saturadas y ácidos grasos transaturados, producidos por hidrogenación artificial de aceites vegetales frecuentemente utilizados en productos horneados y margarinas, son las causas mas importantes de hipercolesterolemias secundarias. Ciertas enfermedades se asocian frecuentemente con dislipidemia, como por ejemplo la insuficiencia renal crónica, sindrome nefrotico, diabetes mellitus, hipotiroidismo, enfermedad hepática colestásica, consumo excesivo de alcohol, y ciertos medicamentos, como diuréticos tiazidicos a altas dosis, estrógenos orales, corticoides, esteroides anabólizantes, antipsicóticos atípicos como la olanzapina y clozapina, y betabloqueantes sin actividad simpaticomimética intrínseca (estos dos últimos grupos de fármacos por reducción de niveles de cHDL).

FISIOPATOLOGÍA

La hipercolesterolemia se desarrolla como consecuencia de una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas, principalmente por una reducción de la actividad del receptor de LDL, y la consecuente disminución del aclaramiento de cLDL.  Por este mecanismo fisiopatológico clásicamente se ha explicado la hipercolesterolemia familiar y la hipercolesterolemia secundaria al exceso en la dieta de grasa saturada o colesterol.

Además, la producción excesiva de VLDL por el hígado, como se ve en la hiperlipidemia familiar combinada y los estados de resistencia a la insulina, como la obesidad abdominal y la diabetes mellitus tipo 2, también puede inducir hipercolesterolemia o dislipemia mixta.

CLASIFICACIÓN DE LAS DISLIPEMIAS

Clasificación de la OMS/Fredrickson 

Clásicamente las dislipidemias se han clasificado fenotípicamente en base a las lipoproteínas elevadas. Esta clasificación se elaboró ​​antes de que el cHDL fuera reconocido como un factor pronóstico.

• Tipo I - Quilomicrones elevados. Asociada con la deficiencia de lipoproteína lipasa, y deficiencia de la apolipoproteína C-II.
• Tipo IIa - Niveles elevados de cLDL. Asociado a la hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia poligénica, síndrome nefrótico, hipotiroidismo, hiperlipidemia familiar combinada.
• Tipo IIb - Niveles elevados de LDL y VLDL, asociada con la hiperlipidemia familiar combinada.
• Tipo III – Niveles elevados de LDI (lipoproteínas de densidad intermedia). Asociada con la disbetalipoproteinemia.
• Tipo IV – Niveles de VLDL elevados. Asociada con hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada, hipertrigliceridemia esporádica, diabetes.
• Tipo V - Quilomicrones y VLDL elevados. Asociadas con la diabetes.

Clasificación clínica 

De una manera más sencilla y práctica, las dislipidemia también se pueden clasificar como:

• Hipercolesterolemia aislada: En su mayoría debido a la elevación del cLDL
• Dislipidemia mixta o combinada: Elevaciones de CT o cLDL y TG.
• Hipertrigliceridemia aislada: elevación solo de los triglicéridos >200 mg/dl. En prevención secundaria y en pacientes diabéticos hablamos de hipertrigliceridemia para valores >150 mg/dl.
• Colesterol HDL bajo: en forma aislada o en asociación con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. Las causas de cHDL bajo son la obesidad abdominal con resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, tabaquismo y enfermedades genéticas como la apoA-I o la deficiencia de lecitina-colesterol acetiltransferasa (LCAT).

DIAGNÓSTICO

Los pacientes con hipercolesterolemia suelen ser diagnosticados casualmente en un análisis rutinario de sangre, no presentando habitualmnte manifestaciones clínicas.

Historia clínica

Se debe realizar una cuidadosa historia de los antecedentes familiares de primer grado de enfermedad coronaria, muerte súbita o dislipemia, así como de los antecedentes personales de consumo de tabaco, alcohol, diabetes mellitus, HTA, de las costumbres dietéticas, actividad física, etc, y dado que el riesgo que confiere cualquier nivel sanguíneo de colesterol va a depender también de la coexistencia de estos factores de riesgo junto con la edad y el sexo, lo realmente importante en un paciente con hipercolesterolemia es la valoración del riesgo cardiovascular global (RCV).

Se debe realizar una anamnesis sistemática centrándose en posibles síntomas de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica, tales como dolor torácico, disnea, ataque isquémico transitorio o claudicación intermitente.

Exploración física

La exploración debe incluir la presión arterial, cálculo del IMC, auscultación cardiaca, presencia o no de soplos vasculares, exploración de pulsos, medición del perímetro de la cintura abdominal. Se deben buscar  signos directos de la hipercolesterolemia, como xantelasmas en párpados, arco corneal de inicio antes de los 45 años de edad, y xantomas: Los xantomas tendinosos, en el tendón de Aquiles, codos, rodilla, y sobre las articulaciones metacarpofalángicas son característicos de las formas de heterocigóticas y homocigóticas de la hipercolesterolemia familiar.  Los xantomas palmares pueden estar presentes en la forma homocigótica de hipercolesterolemia familiar. Los xantomas eruptivos en el tronco, espalda, codos, glúteos, rodillas, manos y pies pueden estar presentes en personas con un aumento importante de los triglicéridos. Los xantomas palmares y tuberosos se observan en pacientes con disbetalipoproteinemia.

También puede haber evidencia de enfermedad vascular, presión venosa elevada, crepitantes basales bilaterales en la auscultación pulmonar (insuficiencia cardiaca), hemiplejía (ACV), o ausencia o disminución del pulso (enfermedad arterial periférica).

Exploraciones complementarias

Se debe realizar un perfil lipídico tras ayunas durante 12 horas (CT, cHDL,  cLDL y TG). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los  valores de CT pueden variar en un 10% y los de TG hasta en un 25% de un día a otro, incluso en ausencia de la enfermedad. Además las enfermedades agudas pueden influir en el perfil lipídico, aumentando los triglicéridos y disminuyendo los niveles de colesterol en los estados inflamatorios; en particular el perfil lipídico cambia significativamente 24 horas después de un infarto agudo de miocardio, debiéndose posponer su medición hasta después de la recuperación. En consecuencia, cualquier alteración en los niveles de colesterol o triglicéridos debe confirmarse al menos una vez con otra determinación en un periodo de 2 a 8 semanas; en caso de que la diferencia sea superior al 25% para el colesterol o 65% para los triglicéridos se harán sucesivas determinaciones hasta obtener dos consecutivas con diferencia inferior a la citada, utilizando entonces la media para decidir.

La determinación de cLDL puede realizarse de manera directa, o más frecuentemente se calcula mediante la fórmula de Friedewald:  cLDL = CT – cHDL – triglicéridos /5 en mg/dl. (Siempre que los triglicéridos no superen los 400 mg/dl)

Las exploraciones adicionales estarán condicionadas por los resultados de la anamnesis, exploración física y la identificación de las complicaciones de la hipercolesterolemia. Estas pueden incluir determinaciones de glucemia, creatinina, acido úrico, transaminasas y GGT, sistemático de orina, microalbuminuria (en diabéticos), TSH (en diabéticos y cuando haya sospecha clínica de hipotiroidismo o disbetalipoproteinemia, en pacientes con colesterol superiores a 300 mg/dl, aparición de hipercolesterolemia "de novo" por encima de los 50 años, desarrollo de miopatía con estatinas y en los casos con mala respuesta al tratamiento) y ECG.

En diabéticos y pacientes mayores de 50 años con riesgo cardiovascular moderado o alto, especialmente si fuman, es útil realizar cribado de arteriopatía subclínica; En Atención Primaria el método de elección es el cálculo del índice tobillo/brazo mediante doppler (patológico si <0.9), pudiéndose utilizar el índice dedo/brazo (patológico si <0,6) cuando aquel no se pueda determinar.

Otras exploraciones, a considerar en función de la clínica, incluyen ecocardiograma, prueba de esfuerzo, tomografía computarizada cardiaca, coronariografía, etc

PREVENCIÓN PRIMARIA

Con excepción de la hipercolesterolemia familiar, trastorno poco común, la hipercolesterolemia es una enfermedad totalmente prevenible y en gran parte relacionada en los países industrializados con el estilo de vida. En consecuencia, la adopción de un estilo de vida saludable, que incluya una dieta baja en grasa y la práctica de ejercicio aeróbico, tendrá un gran impacto en la prevalencia de la hipercolesterolemia, así como en la obesidad y la enfermedad coronaria.

Cribado

La realización de un perfil lipídico en ayunas, aprovechando la analítica que por cualquier otro motivo se realice, se recomienda en todos las personas ≥ 20 años, repitiéndose con una periodicidad cada 5 años. La detección de factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, y tabaquismo también puede llevarse a cabo en este momento. No hay límite de edad superior a la que debe parar la detección de la hipercolesterolemia. El cálculo del riesgo cardiovascular se aborda en otro apartado.  

Para pacientes  <20 años no se dispone de estudios que permitan recomendar el cribado, sin embargo la presencia de factores de riesgo como hipertensión, diabetes, tabaquismo, obesidad, enfermedad cardiovascular prematura o hipercolesterolemia en un familiar de primer grado debe alertar al médico, siendo recomendable en estos casos la realización del despistaje de hipercolesterolemia.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la hipercolesterolemia tiene como objetivo principal disminuir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, primera causa de muerte en los países desarrollados, y como objetivo secundario la reducción del cLDL: En situaciones de alto riesgo el objetivo es alcanzar una concentración de cLDL <100 mg/dl, y en prevención primaria el objetivo es alcanzar un LDL-colesterol <130 mg/dl. Cuando los triglicéridos están aumentados, situación bastante frecuente por la elevada prevalencia de consumo de dietas hipercalóricas, sedentarismo, obesidad, síndrome metabólico y diabetes, el objetivo debe establecerse en base al colesterol no HDL (c-no-HDL) o diferencia entre el CT y cHDL. Los objetivos de c-no-HDL son 30mg/dl más que el correspondiente a los objetivo de cLDL.

Para conseguir estos objetivos se dispone de varias opciones terapéuticas, que deben ser indicadas de forma aislada o combinada y en una estrategia secuencial según el riesgo cardiovascular. Estas opciones incluyen fundamentalmente modificaciones en el estilo de vida, cambios en la dieta y ejercicio fisico, y el tratamiento farmacológico.

Estratificación del riesgo cardiovascular

La valoración del RCV global permite guiar la estrategia terapéutica más adecuadaza. La valoración del RCV requiere un análisis de las lipoproteínas y la identificación de otros factores, como consumo de tabaco, hipertensión (tensión arterial ≥ 140/90 mm Hg o empleo de medicación antihipertensiva), cHDL bajo (< 40 mg/dL), edad (≥ 45 años en el hombre y ≥ 55 en la mujer). La diabetes no se incluye en el grupo anterior pues se considera como un equivalente de la cardiopatía coronaria en cuanto al RCV se refiere (equivalente de riesgo). El cHDLo (≥ 60 mg/dL) se considera un factor de riesgo “negativo” (protector) y su presencia resta del recuento a uno de los otros factores de riesgo.

El Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC) aconseja emplear las tablas del proyecto SCORE, versión para países con RCV bajo, de predicción del riesgo de muerte de origen cardiovascular en los próximos 10 años, y que permiten estratificar el riesgo en bajo, moderado, alto y muy alto.

Dado que el cHDL elevado es una característica relativamente frecuente en la población española es preferible emplear las tablas que incluye la relación colesterol total/colesterol HDL

 

Estas tablas no son aplicables en los siguientes casos: Pacientes en prevención secundaria (cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad vascular cerebral), pacientes diabéticos tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria, pacientes en prevención primaria que padezcan una hiperlipidemia familiar con elevado riesgo aterogénico (hipercolesterolemia familiar monogénicas, hiperlipidemia familiar combinada, disbetalipoproteinemia).

Además, hay que tener en cuenta que existen una serie de factores que no se utilizan para la estimación del RCV con las tablas del proyecto SCORE y que pueden modificar el riesgo. Por tanto, estos factores deberían ser tenidos en cuenta a la hora de tomar decisiones clínicas, tal como indican las Guías Europeas de Prevención Cardiovascular; Considerar estos otros factores parece ser especialmente útil en pacientes clasificados como de nivel de RCV intermedio en las tablas del SCORE, permitiendo en base a su ausencia o presencia reclasificar a un individuo supuestamente de riesgo intermedio como de bajo riesgo o de alto riesgo respectivamente y ajustar la estrategia terapéutica. Estos factores serían los siguientes:

• Personas con una edad próxima a la siguiente categoría de edad de las tablas.
• Sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de aterosclerosis (por ecografía o por ecodoppler): Estudios recientes sugieren la utilidad en personas de moderado riesgo de la detección de aterosclerosis subclínica, ya sea mediante la cuantificación de calcio en coronarias mediante tomografía computarizada o mediante la medición del valor del grosor íntima-media y frecuencia de placas en carótida mediante ecografía en modo B.
• Personas con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura; cardiopatía coronaria en un familiar en primer grado antes de los 55 años en hombres o antes de los 65 en mujeres.
• Sujetos con niveles elevados de glucemia y aumentos de la PCR ultrasensible, fibrinógeno, homocisteína, apolipoproteína B o lipoproteina (a).
• Individuos obesos o con vida sedentaria.

La evaluación del RCV nos va a permitir definir la estrategia terapéutica, recomendándose a los pacientes con manifestaciones clínicas de enfermedad cardiovascular o con RCV alto iniciar tratamiento farmacológico, por lo general una estatina si no está contraindicada, además de modificar el estilo de vida, y en las personas con RCV bajo o moderado recomendar inicialmente cambios de estilo de vida, y solo si en un plazo de 3 a 6 meses no se consiguen los objetivos terapéuticas iniciar el tratamiento farmacológico.

Cambios en el estilo de vida

Cambiar el estilo de vida debe ser un objetivo a alcanzar en todos los pacientes. Hay pruebas claras de que los cambios en los hábitos dietéticos, la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso, el ejercicio aeróbico, el abandono de hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol, asi como la adición de estanoles/esteroles vegetales a la dieta, producen una disminución en el cLDL y un aumento del cHDL.

Los cambios en la dieta pueden ser muy difíciles de conseguir por muchos pacientes, por lo que es importante que el consejo dietético comience con la realización de una encuesta alimentaria al paciente (por ejemplo: registro de la alimentación de una semana, cesta de la compra, etc), para posteriormente explorar qué factores favorecen o dificultan el cambio de hábitos, y hacer un esfuerzo para adaptar la dieta a cada paciente de manera personalizada, e incluso en ocasiones será necesaria la colaboración de un experto en nutrición.

La dieta recomendada para la prevención y tratamiento de la hipercolesterolemia es la dieta tipo mediterráneo, recomendándose la reducción de la ingesta de colesterol,  grasas saturadas y grasas trans, y un mayor consumo de fibra dietética, carbohidratos complejos y grasas insaturadas; las recomendaciones deben incluir una ingesta de grasa total entre el 25% y 35%, grasas saturadas <7%, y un consumo de grasas trans de <1% del total de calorías diarias. La ingesta de colesterol de los alimentos debe limitarse a <300 mg/día.

Puede esperarse una reducción de un 5-10% en los niveles de colesterol solo con la dieta y una reducción de hasta un 50% para los niveles de triglicéridos.

También se conoce el efecto del ejercicio aeróbico en la reducción cLDL y por tanto, se debe recomendar la realización de ejercicios aeróbicos, como correr, andar deprisa, montar en bicicleta, nadar, patinar, etc. Este tipo de ejercicio debe practicarse durante más de 30 minutos, 3 o más días por semana, con una intensidad capaz de mantener las pulsaciones entre el 60-85% de la frecuencia cardiaca máxima teórica (220- la edad). A los pacientes con cardiopatía isquémica debe aconsejárseles el ejercicio en función de su capacidad funcional, determinada previamente mediante una prueba de esfuerzo.

En los pacientes con RCV bajo o moderado resulta razonable intentar el control de la hipercolesterolemia mediante dieta y ejercicio físico durante 3 a 6 meses antes de iniciar tratamiento farmacológico.  Este periodo de tiempo, sin embargo, sigue siendo motivo de controversia, requiriéndose vistas de seguimiento cada 6-8 semanas para evaluar la motivación y adherencia, no debiendo esperarse más de 3 meses para instaurar fármacos en aquellos pacientes que no consigan las metas.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico es el siguiente paso cuando los cambios de estilo de vida no son eficaces, y en pacientes con enfermedad cardiovascular, y en los que presentan un RCV alto y muy alto, el tratamiento farmacológico debe acompañar a la dieta y al ejercicio en la terapéutica inicial.

Estatinas

Las estatinas (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina son fármacos inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMGCoA), una enzima que  inhibe a nivel hepático la síntesis del colesterol y activa la síntesis de receptores del LDL. Con ello incrementa el aclaramiento de las LDL, disminuyendo su concentración en plasma.

El tratamiento con estatinas reduce los niveles de cLDL, la morbilidad cardiovascular y la mortalidad total. Un meta-análisis reciente ha demostrado por cada 39 mg/dl de disminución del cLDL una reducción del riesgo relativo del 10% para la mortalidad por cualquier causa, del 20% de las muertes debidas a enfermedad coronaria, del 27% de infartos de miocardio no mortales, del 25% para revascularización coronaria y del 21% para ictus isquémico. Estos beneficios han sido encontrados en todas las poblaciones y subgrupos: prevención primaria, prevención secundaria, diabéticos, jóvenes y ancianos, hipertensos, etc.

El tratamiento con estatinas está indicado en las siguientes situaciones:

• RCV bajo: <3% según tablas Score, <10% según tablas Framingham, 0 a 1 factores de riesgo, y LDL-colesterol > 190 mg / dl) (opcionalmente 160 a 189 mg / dl). Tras cambios en estilo de vida durante 3-6 mes si no se alcanzan los objetivos terapéuticos: cLDL < 160, c-no-HDL <190
• RCV moderado: RCV 3-5% según tablas SCORE, 10-20 % según tablas Framingham, (≥ 2 factores de riesgo) y LDL ≥ 130 mg / dl). Tras cambios en estilo de vida durante 3-6 mes si no se alcanzan los objetivos terapéuticos: LDL-colesterol < 130, c-no-HDL <160.
• RCV alto: RCV según tablas SCORE >5%, según tablas Framingham >20%, enfermedad coronaria o enfermedad coronaria equivalente*: Tratamiento farmacológico de inicio junto con medidas higiénico dietéticas. Objetivos: LDL-colesterol < 100, c-no-HDL <130.mg / dl  
• RCV muy alto, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus con ECV: Tratamiento farmacológico de inicio junto con medidas higiénico dietéticas. Objetivos: LDL-colesterol < 70 mg / dl , c-no-HDL <100.mg / dl 

*Equivalentes de EC incluyen los pacientes con manifestaciones clínicas de la enfermedad aterosclerótica no coronaria, como la enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal, enfermedad de la arteria carótida (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, ictus de origen carotídeo, o > 50% de obstrucción de una arteria carótida), o diabetes.

Es esperable una reducción del cLDL del 20–55%, de los triglicéridos del 7–30% y una elevación del cHDL, del 5–10%, dependiendo de la estatina y dosis utilizada, (respuesta terapéutica dosis dependiente) y de otros factores como el sexo, fenotipo apoE, tipo de mutación del receptor en la hipercolesterolemia familiar, etc.

No hay un clara consenso sobre la mejor selección de las estatinas, si bien muchos expertos (NICE) recomiendan la simvastatina (inicialmente 10 mg/dia, dosis de mantenimiento 20-40 mg/día), como la estatina de primera elección por su relación coste-eficacia y seguridad, con beneficio demostrado en prevención secundaria y en prevención primaria de pacientes con RCV alto. Si con 40 mg no se logran los objetivos de cLDL, se debería emplear una dosis de 80 mg, pero esta dosis sólo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de eventos cardiovasculares, pues aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

También se dispone de pruebas sólidas de la eficacia de la pravastatina en prevención primaria, sin embargo es menos potente para disminuir el cLDL que la simvastatina. Es una elección adecuada en pacientes con riesgo de interacciones medicamentosas o que no toleren la simvastatina.

En pacientes de muy alto riesgo, tras un síndrome coronario agudo, o si con la simvastatina no se alcanzan los objetivos de LDL a pesar de haber empleado la dosis máxima permitida o la dosis máxima que el paciente haya sido capaz de tolerar de simvastatina (o de pravastatina en el caso de interaciones), otras opciónes son atorvastatina o rosuvastatina a dosis de 20-40 mg. Atorvastatina y rosuvastatina son las estatinas más potente sobre el descenso del LDL-colesterol y las que más disminuyen los niveles de triglicéridos, pero rosuvastatina y simvastatina elevan el cHDL más que la atorvastatina.

La atorvastatina y la fluvastatina, el fármaco menos potente del grupo, son de elección en pacientes con insuficiencia renal grave.

Finalmente, en pacientes con síndrome coronario agudo se deben emplear las dosis más altas de estatinas, debido al efecto de las estatinas en la estabilización de la placa.

Las estatinas son fármacos muy seguros si se respetan las condiciones de uso,  sin embargo, hasta el 10% de las personas presentan intolerancia, especialmente mialgias. Los efectos adversos incluyen elevaciones de las enzimas hepáticas y miositis o rabdomiolisis. El riesgo de miopatía puede verse incrementado por factores como el hipotiroidismo, insuficiencia renal, compromiso hepático También se han publicado casos de toxicidad muscular sin elevación enzimática, lo que parece ser más común cuando las estatinas se utilizan con fármacos que inhiben el citocromo P450 (por ejemplo, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos, ciclosporina, verapamilo o diltiazem). Algunas estatinas (lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina) pueden elevar los niveles de digoxina y potenciar el efecto de la warfarina, siendo este efecto menor con la pravastatina. Los efectos adversos son más frecuentes en pacientes de más edad, con pluripatología, y polimedicados.

No hay consenso sobre la mejor estratategia terapéutica de la hipercolesterolemia en personas con intolerancia a las estatinas. Algunos expertos recomiendan realizar inicialmente un cambio de una estatina por otra. Otros expertos recomiendan el tratamiento con estatinas a días alternos, en asociación o no con ezetimiba; una revisión sistemática del tratamiento con estatinas a día alternos sugiere que cuando se utilizan estatinas más potentes como la atorvastatina y rosuvastatina se obtien reducciones de cLDL similares a las obtenidas con regímenes diarios, sin embargo, no se ha evaluado adecuadamente la tolerancia en la mayoría de estos estudios. Además, son estudios de validez limitada por el escaso número de sujetos y corto seguimiento.

En pacientes con dislipidemia mixta o combinada, los fibratos son una alternativa a las estatinas en pacientes con intolerancia a las mismas. Un meta-análisis reciente ha mostrado una reducción del 13% en el RCV, sin embargo, no hay cambios en la mortalidad. Otro meta-análisis, de personas con niveles altos de triglicéridos y cHDL bajo, evidencia una reducción del RCV del 35% en este subgrupo de pacientes.

Finalmente el ácido nicotínico y las resinas, además de los cambios de estilo de vida, también pueden ser una opción alternativa en pacientes intolerantes a las estatinas.

Ezetimiba

La ezetimiba (10 mg día vía oral en dosis única)  actúa disminuyendo la absorción del colesterol de la dieta y del colesterol biliar, probablemente porque se une de forma selectiva a una proteína del borde del enterocito.

Si se utiliza sola, es esperable una reducción del cLDL del 15% a 20%, sin embargo, en relación con la simvastatina, el cLDL se redujo un 14% adicional sobre el efecto que se consigue con la simvastatina sola, siendo este efecto aditivo al proporcionado por las estatinas lo que justifica su principal indicación: utilización conjunta con estatinas en el tratamiento de la hipercolesterolemia grave de pacientes de alto riesgo en los que no se consiguen los objetivos de cLDL. También puede emplearse en monoterapia si existe intolerancia a las estatinas, excepto cuando exista insuficiencia hepática moderada o severa.

Acido nicotínico

El acido nicotínico o niacina actúa uniéndose al receptor GPR109A en la pared de los adipocitos disminuyendo la liberación de ácidos grasos libres a la sangre y su aporte al hígado, con disminución de la síntesis de TG y de lipoproteínas  de densidad muy baja (VLD). En la actualidad el acido nicotínico es el fármaco más potente para elevar el cHDL (aumento del 15–35%), reduciendo también el cLDL entre un 5-25%, y también reduce los TG un 15–50%. El efecto es dosis dependiente, aumentando el cHDL con dosis bajas como de 1 g / día, mientras que la reducción del cLDL se observa típicamente con dosis superiores a 1 a 2 g / día. También ha demostrado una disminución del 21% de la incidencia de infarto de miocardio no mortal.

Los efectos secundarios son relativamente frecuentes, especialmente ataques de sofocos o rubefacción cutánea, debido a la liberación dérmica de prostaglandina D2, presentes en el 80% de los pacientes, prurito, parestesias, náuseas, con frecuencias de presentación de cada uno de estos síntomas en el 20% de los pacientes. También se observan con frecuencia elevaciones de las transaminasas, aunque muy rara vez se asocia con hepatitis fulminante. Otros efectos adversos incluyen aumento de la glucemia basal y de la HbA1c, lo que en algunos casos obliga a modificar el tratamiento en sujetos con diabetes, precipitación de ataques de gota, elevación de los niveles de homocisteína, e hipotensión en pacientes tratados con vasodilatadores. . Presentan riesgo de miositis si se asocian con estatinas.

El tratamiento previo con aspirina 325 mg, 30 minutos antes de la dosis de acido nicotinico, puede reducir los sofocos y los efectos adversos mediados por prostaglandinas.

En la actualidad se dispone de una asociación de ácido nicotínico y laropiprant, un antagonista selectivo del receptor DP1, que bloquea dichos receptores e impide la unión  de la prostaglandina D2, inhibiendo la vasodilatación  inducida por el ácido nicotínico y mejorando significativamente la tolerancia. Se utiliza a dosis de 1g/20 mg por vía oral una vez al día, llegando a 2 g/40 mg después de 4 semanas según respuesta. A los pacientes en tratamiento con acido nicotínico se les debe realizar un control cada 6 semanas de lípidos, glucosa, pruebas de función pulmonar, y ácido úrico.

Resinas de intercambio catiónico

Las resinas de intercambio catiónico o secuestradores de ácidos biliares, colestiramina, colestipol y colesevelam, actúan fijando a los ácidos biliares en la luz intestinal, reduciendo la circulación enterohepática de ácidos biliares, y favoreciendo la reconversión del colesterol en los mismos, con lo que disminuye el colesterol hepático, aumentan los receptores para cLDL y disminuyen los niveles séricos de cLDL un 10-24% dependiendo de la dosis utilizada. El HDL-colesterol aumenta en un 3-5%, pero también se elevan los niveles de trigliceridos.

Son útiles como tratamiento combinado con las estatinas, o ácido nicotínico, mostrado  un efecto sinérgico, o en monoterapia en aquellos pacientes que requieren tan sólo una pequeña reducción en las cifras de cLDL, si los triglicéridos plasmáticos son menores de 200 mg/dL; cifras de triglicéridos superiores a 400-500 mg/dl contraindican su empleo, al igual que la disbetalipoproteinemia. Pueden ser la primera opción para los niños <10 años de edad con hipercolesterolemia grave en los que el empleo de estatinas no esta aprobado.

La mayoría de los efectos secundarios están relacionados con el tracto gastrointestinal, e incluyen náuseas, hinchazón, dolor abdominal y aumento de las transaminasas hepáticas. Sin embargo, para muchos pacientes estos efectos adversos son muy limitantes. La absorción de otros fármacos puede ser significativamente reducida, debiendose recomedar tomar otros medicamentos 1 hora antes o 4 horas después de lss resimas.

• Colestiramina:  4 g por vía oral una vez al día al principio, con incrementos de 4 g cada semana hasta 12-24 g / día de acuerdo a la respuesta administrados en 1-4 dosis, con máximo de 36 g / día.
•  Colestipol: 5 g por vía oral una o dos veces al día inicialmente, aumentando en 5 g / día cada 1-2 meses según la respuesta, con un máximo de 30 g / día.

Derivados del ácido fíbrico

Los fibratos (gemfibrocilo, bezafibrato, fenofibrato) aumentan la actividad del factor de transcripción nuclear hepático llamado PPAR alfa, activándose la lipoproteinlipasa. Reducen los triglicéridos en 20-35%, el cLDL en 5-20%, y aumentan el cHDL en 10-35%. Son los fármacos hipotrigliceridemiantes más potentes y los fármacos de elección en la hipertriglicididemia aislad. Se recomienda su empleo en la disbetalipoproteinemia, cuando existen valores de triglicéridos TG >500 mg/dl y en la hiperlipemia mixta, asociado en este último caso a estatinas, cuando se precisa reducir los niveles de cLDL y TG.

Sus principales efectos secundarios son el aumento de incidencia de litiasis biliar y de rabdomiolisis, en particular si se asocia con estatinas, especialmente el gemfibrocilo, aconsejándose por esta razón el fenofibrato cuando se precisa la asociación con estatinas. Su gran porcentaje de unión a la albúmina hace que se eleven los niveles plasmáticos de múltiples fármacos. Está contraindicado en presencia de hepatopatías o insuficiencia renal grave, litiasis biliar y empleo de inhibidores de la monoaminooxidasa. Debe ser administrado después de las comidas, a excepción de las formas retard, con las que se realiza una sola toma nocturna.

Probucol.

Si bien reduce el cLDL en un 8-15%, también disminuye los niveles de HDL-colesterol en un 20-30%. Además no ha demostrado efectividad en los estudios de prevención cardiovascular ni regresión de las lesiones en los estudios angiográficos. Por ello, este fármaco no debe emplearse en el tratamiento de la hiperlipemia.

Asociaciones de fármacos hipolipemiantes

Una vez analizados los distintos fármacos cabe concluir las siguientes posibles asociaciones de fármacos:

• Estatina + ezetimibe: Combinación con efecto sinegico, muy útil como tratamiento de inicio en las hipercolesterolemias graves.
• Estatina + resina de intercambio iónico: Esta asociación podría ser más efectiva que dosis elevadas de estatina: Las resinas se utilizan a dosis medias.
• Estatina + fibrato: puede ser empleada en la mayoría de las personas, en particular estatinas con fenofibrato, si bien con un estrecho control inicial. (La asociación de estatinas con gemfibrocilo esta contraindicada por mayor riesgo de miopatía).
• Estatina + acido nicotínico: existe poca evidencia acerca de su efecto sinérgico.

Tratamiento de pacientes de edad avanzada

Existe una gran controversia sobre si los pacientes mayores deben ser tratados con tratamiento farmacológico: el colesterol pierde su impacto como factor de riesgo en pacientes de edad avanzada y no hay consenso sobre si las estatinas se debe prescribir a los pacientes asintomáticos mayores con hipercolesterolemia. El estudio PROSPER que evaluó los efectos del tratamiento con pravastatina en personas de 70 a 82 años de edad encontró que en la prevención primaria, el tratamiento con estatinas es eficaz sólo en aquellos con cHDL < 45 mg /dl. Sin embargo, un meta-analisis mas reciente que incluyó los estudios PROSPER y HPS no encontró diferencias en los efectos de la reducción de cLDL-colesterol para la prevención de enfermedades cardiovasculares entre los grupos de personas <65 años, de 65 a 75 años, y > 75 años de edad. En consecuencia muchos expertos recomiendan que las estatinas también sean utilizadas en la prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes de edad avanzada.

Tratamiento de pacientes con HDL-colesterol bajo aislado

El cHDL bajo es un factor de riesgo independiente para la aterosclerosis y la recurrencia de eventos cardiovasculares, incluso en pacientes tratados con estatinas.  Los fibratos y el acido nicotínico elevan de manera significativa el cHDL en personas con niveles de triglicéridos altos y dos estudios evidencia que el acido nicotínico potencia los efectos de las estatinas sobre placas arteromatosas en coronarias y carótida. A pesar de esto, no hay evidencia de que la asociación de estatinas con ácido nicotínico o fibratos reduzca los eventos cardiovasculares y esto sigue siendo una cuestión a investigar. En la actualidad la mayoría de expertos se recomienda las estatinas como fármacos de primera eleccion en el tratamiento inicial de pacientes con cHDL  bajo aislado y dado que los niveles de cHDL bajo es generalmente secundario a obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, tabaquismo, resistencia a la insulina, éstos procesos también sean tratados. 

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