Estudio del paciente con enfermedad tromboembólica venosa.

RESUMEN

En la última década hemos asistido a un mejor conocimiento de la patogenia de los defectos hereditarios de la coagulación y a la descripción de nuevos cuadros de trombofilia familiar. La aceptación del papel de la hiperhomocisteinemia leve o moderada como factor de riesgo de trombosis venosa y arterial, su alta frecuencia en población aparentemente sana y su relación con deficiencias adquiridas de folatos y vitaminas B6 y B12 han sido también hitos recientes. También hemos presenciado avances significativos, aunque aún insuficientes, en el conocimiento de la patogenia de la trombosis del síndrome antifosfolípido, y del valor de las pruebas de laboratorio en la detección del anticoagulante lúpico.

En este post se hace una revisión de la actitud a seguir en la valoración de los pacientes adultos diagnosticados de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con especial énfasis en las características clínicas y las indicaciones para realizar pruebas dirigidas a la identificación de trombofilia adquirida o hereditaria.

INTRODUCCIÓN

El término hipercoagulabilidad, sinónimo de trombofilia, indica aumento de riesgo de ETV. Se ha demostrado que algunas condiciones que determinan el estado de hipercoagulabilidad aumentan también el riesgo de trombosis arterial en pacientes con arteriosclerosis subyacente. El mayor riesgo trombótico se establece por una estimulación de los mecanismos procoagulantes o por deficiencia de uno o más mecanismos anticoagulantes naturales.

Las presentaciones más comunes de la ETV son la trombosis venosa profunda (TVP) de los miembros inferiores (MMII) y el tromboembólismo pulmonar (TEP). Un factor de riesgo de ETV, ya sea hereditario o adquirido, se puede identificar en aproximadamente el 80% de los pacientes. Además, a menudo hay más de un factor de riesgo asociado, así por ejemplo, el 50% de los pacientes con ETV por trombofilia hereditaria se asocian con un factor de riesgo adquiridos (por ejemplo, cirugía, embarazo, anticonceptivos orales). Además, algunos pacientes tienen más de una forma de trombofilia hereditaria y tienen mayor riesgo de trombosis. En la tabla 1 se enumeran las causas de trombofilia mas frecuentes.

Tabla 1.-: Causas de trombofilia

Condición	Prevalencia (%)*
Síndrome antifosfolípido	25
Resistencia a la proteína C activada	20-30
Aumento en el nivel de factor VIII:C	20
Enfermedades malignas	15
Mutación G20210A de la protrombina	8
Hiperhomocisteinemia	5-10
Deficiencia de proteína C	3-5
Deficiencia de proteína S	3-5
Deficiencia de antitrombina	2
Disfibrinogenemia	<1
Deficiencia de tPA	<1
Aumento de PAI-1	<1

* Pacientes seleccionados en primer episodio

DIAGNÓSTICO

El enfoque diagnóstico del paciente con ETV establecida se divide en dos etapas:

• La primera etapa consiste en la realización de una adecuada historia clínica y exploración física junto con la realización de pruebas de laboratorio de rutina para diagnosticar la ETV, su gravedad, y para determinar si algunas de las causas de hipercoagulabilidad adquirida están presentes. 
• El segundo paso será decidir si realizar pruebas de laboratorio mas especificas para detectar la presencia de trombofilia hereditaria o adquirida. La selección de pacientes, la elección de las pruebas a realizar y su calendario son cuestiones importantes a tener en cuenta, y se analizan en las secciones siguientes.

Historia clínica.

La información completa sobre los antecedentes de la ETV es importante. En la tabla 2 y 3 se recogen las principales enfermedades hereditarias y adquiridas que se asocian a la ETV.

Tabla 2.- Causas adquiridas de enfermedad tromboembólica venosa.

Cáncer oculto o activo. Presencia de un catéter venoso central. Cirugía, especialmente ortopédica, Traumatismo. Embarazo. Anticonceptivos orales. Tratamiento hormonal sustitutorio. Fármacos: Hidralazina, Procainamida, Fenotiazinas, Tamoxifen, Thalidomide, Lenalidomide, etc. Inmovilización. Insuficiencia cardiaca congestiva. Síndrome de anticuerpos antifosfolipido. Síndromes mieloproliferativos: Policitemia vera. Trombicitosis esencial. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Enfermedad inflamatoria intestinal. Síndrome nefrótico.

Tabla 3.- Caudas hereditarias de enfermedad trombotica venosa

Mutación del Factor V de Leiden. Mutación del gen de la protrombina. Deficiencia de proteína S. Deficiencia de proteína C. Deficiencia de antitrombina. Otros trastornos: o   Disfibrinogenemia. o   Trastornos generación plasminógeno. o   Deficiencia del Factor XII.

Una historia completa debe incluir la edad de inicio, la ubicación, gravedad, antecedentes de trombosis previas, y los resultados de los estudios diagnósticos objetivos que documentan los episodios trombóticos. Los antecedentes familiares son particularmente importantes, ya que una historia bien documentada de trombosis venosa en uno o más familiares de primer grado sugiere fuertemente la presencia de un trastorno trombótico hereditario.

La anamnesis debe recoger antecedentes de  procedimientos quirúrgicos, traumatismos, embarazo, insuficiencia cardíaca, inmovilización, enfermedades del colágeno, enfermedades mieloproliferativas, enfermedad aterosclerótica, síndrome nefrótico, enfermedad inflamatoria intestinal y la utilización de fármacos (por ejemplo, hidralazina, procainamida, fenotiazinas, etc.). (Tabla 1). También la anamnesis debe incluir los antecedentes de cáncer, ya que la trombosis recurrente a pesar del tratamiento con anticoagulantes orales es común en los pacientes con una neoplasia oculta o cáncer activo, y presencia de síntomas que pueden sugerir una neoplasia subyacente, como astenia, anorexia, pérdida de peso, dolor, hematoquecia, hemoptisis, hematuria, etc.

En las mujeres se debe indagar sobre el uso de anticonceptivos orales o terapia hormonal sustitutoria, así como su historia obstétrica. La presencia de abortos  de repetición sugiere la posible presencia de anticuerpos antifosfolípido (SAF) y la historia de abortos en segundo o tercer trimestre también sugiere la presencia de trombofilia hereditaria. 

Exploración física.

En el examen físico general se debe prestar especial atención a los MMII, en busca de signos de trombosis venosa superficial o profunda, a la auscultación cardiopulmonar (signos de insuficiencia cardiaca o TEP), a la presencia de hepatoesplenomegala o masas abdominales y al examen de la piel (necrosis de la piel, livedo reticularis, etc.).

Los signos físicos de trombosis venosa suelen ser muy poco fiables. Puede haber dolor y aumento de sensibilidad en el muslo a lo largo del curso de las venas principales. El aumento de sensibilidad a la palpación profunda de los músculos de la pantorrilla es sugerente, pero no diagnóstica. El signo de Homans también es poco fiable. La descripción original se basa en "una mayor resistencia a la flexión dorsal del pie" sin molestias o dolor asociado (a pesar de la perpetuación errónea de este último síntoma como parte de signo de Homans en los libros de texto). También existe la creencia errónea de que la exploración del signo de Homans es peligrosa basada en un solo caso de tromboembolismo pulmonar por presión de la pantorrilla durante un examen con doppler.

Otros signos y síntomas locales como el edema, el dolor y el calor  tienen sensibilidad y especificidad  variable, para la TVP confirmada por pruebas específicas. 

Se puede obtener la probabilidad pretest para la presencia de TVP utilizando algunos de estos signos y síntomas mediante la puntuación de Wells (Tabla 4). 

Tabla 4.- Probabilidad de TVP mediante la puntuación de Wells.

Característica clínica	Puntos
Cáncer activo (tratamiento dentro de los 6 meses, o en tratamiento paliativo).	1
Parálisis, paresia, o inmovilización de miembros inferiores.	1
Postración en cama por más de 3 días por una cirugía (dentro de las 4 semanas).	1
Sensibilidad localizada a lo largo de la distribución de las venas profundas.	1
Hinchazón completa del miembro.	1
Hinchazón unilateral de la pantorrilla mayor de 3 cm (debajo de la tuberosidad tibial).	1
Edema con fóvea en la extremidad sintomatica.	1
Venas superficiales colaterales no varicosas.	1
Diagnóstico alternativo tan o más probable que TVP.	-2
Puntuación total

TVP = trombosis venosa profunda. Interpretación de la puntuación de riesgo (probabilidad de TVP): >/=3 puntos: riesgo elevado (75%); 1 a 2 puntos: riesgo moderado (17%); <1 punto: riesgo bajo (3%).

El examen físico también puede revelar signos de trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari), tales como ascitis y hepatomegalia, o edema debido al síndrome nefrótico. El estado de hipercoagulabilidad asociado con el síndrome nefrótico puede manifestarse como trombosis de la vena renal, una complicación que suele ser asintomática a menos que se asocie con embolia pulmonar. 

Al igual que ocurre en la TVP, el diagnóstico de certeza del TEP precisa de exploraciones complementarias, ya que las manifestaciones clínicas son frecuentes pero muy poco específicas. Los signos y síntomas más frecuentes son disnea, dolor pleurítico y taquipnea. Otras posibles manifestaciones son síncope, hipotensión brusca, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbación de una EPOC, fiebre, etc. También Wells et al elaboraron un modelo sencillo de predicción clínica basado en la historia clínica y la exploración física (Tabla 5).

Tabla 5.- Probabilidad de TVP mediante la puntuación de Wells.

Característica clínica	Puntos
TEP o TVP previos	1,5
Frecuencia cardiaca mayor de 100 l/min.	1,5
Cirugía o inmovilización recientes	1,5
Signos clínicos de TVP	3
Diagnóstico alternativo menos probable que TEP	3
Hemoptisis	1
Cáncer	1
TEP o TVP previos	1,5
Puntuación total
Probabilidad:  Alta (probabilidad de TEP: 78,4%) Intermedia (probabilidad de TEP: 27,8%) Baja (probabilidad de TEP: 3,4%)	Puntuación 6 2-6 <2

Pruebas de laboratorio.

La evaluación inicial de laboratorio en pacientes con ETV deben incluir un hemograma completo, pruebas de coagulación y bioquímica sérica incluyendo pruebas hepáticas, pruebas de función renal, LDH, estudio de coagulación (tiempo de Protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de trombina (TT), fibrinógeno), dimero D,  análisis de orina y gasometría arterial. 

• Las elevaciones en el hematocrito o recuento de plaquetas, especialmente en pacientes con esplenomegalia, sugerirán un síndrome mieloproliferativos (por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia esencial). Estos trastornos predisponen a los pacientes a eventos trombóticos venosos y arteriales, en particular cuando la poliglobulia y la trombocitosis no están controladas por el tratamiento. La presencia de esplenomegalia inexplicable con un hematocrito normal también se debe llevar a sospechar un diagnóstico de la policitemia vera (policitemia clínicamente inaparente oculta o debido a un volumen de plasma elevada en presencia de una masa de células rojas elevada). 
• Policitemia secundaria o trombocitosis secundaria (reactivas) también pueden sugerir una neoplasia oculta subyacente que puede ser el factor que predispone a la trombosis. 
• La anemia, leucopenia y trombocitopenia a menudo se encuentran en la hemoglobinuria paroxística nocturna, un trastorno hematológico raro caracterizado por la hemólisis intravascular crónica y asociada aa complicaciones trombóticas. Estas se producen casi exclusivamente en la red venosa abdominal, incluyendo las venas mesentérica, hepática, portal, esplénica y renales, y la circulación venosa cerebral. 
• El desarrollo de trombosis y la presencia de trombocitopenia concurrente con el tratamiento con heparina debe hacernos considerar el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina, un trastorno que tiene secuelas trombótica en una proporción significativa de los casos
• Una prolongación inexplicable del tiempo de tromboplastina parcial activada, que no corrige con una dilución de plasma normal 1: 1, es sugestiva de síndrome antifosfolípido. 
• El examen del frotis de sangre puede ser diagnóstico bajo algunas circunstancias. Si el frotis de sangre muestra fragmentación de glóbulos rojos o esquistocitos, el diagnóstico diferencial incluye la coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome hemolítico-urémico y la púrpura trombótica trombocitopénica). Aunque el sangrado es el problema más común de coagulación en la CID, los pacientes con tumores malignos pueden tener una CID de bajo grado y desarrollan trombosis venosa o arterial. Otro dato útil en el frotis de sangre es la presencia de una reacción leucoeritroblástica, con glóbulos rojos nucleados y leucocitos inmaduros. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de afectación de la médula ósea por infiltración tumoral.
• Estudio de coagulación: El tiempo de trombina permite la identificación de la disfibrinogenemia y la contaminación con heparina. El tiempo de protrombina es útil en la identificación de valores bajos de proteína C y y proteína S. El tiempo de tromboplastina parcial activada identifica la presencia de anticoagulante lúpico aunque no es específico. El dímero D es un marcador de hipercoagulabilidad muy sensible pero poco especifico. Al ser un producto de la degradación de la fibrina, se halla en la circulación sanguínea tras la lisis de la misma. Un resultado negativo del dímero-D en pacientes con bajo riesgo de ETV permite descartar la trombosis sin necesidad de recurrir a otras técnicas.
• Sistemático de orina: la presencia de proteinuria orientara hacia un síndrome nefrotico.
• Gasometría: Es frecuente la presencia de hipoxemia, y más aún la existencia de un gradiente alveolo-arterial aumentado, aunque puede ser normal en pacientes jóvenes sin patología de base.

Pruebas de imagen

La evaluación inicial del paciente con ETV debe incluir un ecografía-dopler de MMII, Rx tórax, ECG, gasometria. Otras pruebas que se utilizan son la angiografía torácica por tomografía computarizada (angioTC) multidetector y la gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión (V/Q) 

• Ecografía-Doppler: Es la prueba de elección para el diagnóstico de TVP sintomática proximal de extremidades inferiores. Tiene una sensibilidad alta (94-99%) y una especificidad de 89-96% comparadas con el patrón oro, que es la flebografía. La sensibilidad y la especificidad son más bajas en las TVP asintomáticas, tanto en el muslo como en la parte inferior de la rodilla. El valor predictivo negativo de un ecografía-doppler normal para excluir TVP en un paciente sintomático es alto. Sin embargo, ante una alta sospecha clínica, una ecografía-doppler  normal no excluye el diagnóstico, motivo por el que se debe repetir la exploración ecográfica en un período de tres a siete días. Está indicado realizar ecografía doppler con técnica de compresión en los casos de probabilidad moderada-alta y en los casos de probabilidad baja con dímero D elevado.
• Flebografía: Se considera el patrón oro para el diagnóstico de la TVP; permite distinguir entre trombos nuevos y antiguos. Se realiza en casos muy seleccionados por sus inconvenientes: precisa el uso de contraste, es costosa, incómoda para el paciente y tiene el riesgo de trombosis secundaria.
• RX de tórax: Las alteraciones que pueden aparecer son inespecíficas, aunque frecuentemente es anormal (signos sugestivos: oligohemia focal, joroba de Humpton. signos inespecificos: atelectasia, derrame pleural, etc.).  
• ECG: Las alteraciones electrocardiográficas (cambios en la onda T, alteraciones del segmento ST, desviación del eje derecha, etc.) son muy inespecíficas, al igual que las alteraciones radiológicas.
• Ecocardiograma: Aunque puede resultar útil demostrando un fallo cardíaco derecho, no se disponen de estudios que lo recomienden como una de las pruebas importantes en el diagnóstico del TEP.
• Gammagrafía V/Q: se ha considerado la principal prueba diagnóstica en el TEP agudo, ya que es una técnica no invasora que permite además valorar la respuesta al tratamiento. No obstante, proporciona el diagnóstico sólo en una minoría de casos.
• Angiografía torácica por tomografía computarizada multidetector: En el momento actual la angioTC multidetector es la prueba de imagen de elección para el diagnóstico de la TEP.
• Otras técnicas que se utilizan son la angiorresonancia pulmonar y la arteriografía pulmonar, técnica de referencia en el diagnóstico de EP, aunque es innecesaria si la gammagrafía de V/Q es concluyente ya que es una técnica invasora, de coste elevado, y con posibilidad de complicaciones, fundamentalmente el fracaso renal y las hemorragias.

 ESTUDIO DE LA TROMBOFILIA HEREDITARIA O ADQUIRIDA.

Las condiciones que deben hacernos sospechar una trombofilia hereditaria se muestran en la Tabla 6, estando indicado en estos casos ampliar el estudio para descartar una trombofilia hereditaria o adquirida.

Tabla 6.- Factores asociados a trombofilia hereditaria.

·        TVP o TEP en menores de 45 años. ·        ETV recurrente. ·        Historia familiar de primer grado de TV/TEP antes de los 45 años. ·        TV de localización inusual: cerebral, axilar, mesentérica. ·        Trombosis arterial en menores de 30 años. ·        Pérdidas fetales, retraso crecimiento intrauterino (CIR), preclamsia y abruptio placentae. ·        Accidente vascular cerebral o infarto agudo de miocardio en paciente joven sin otros factores de riesgo.

TV: Trombosis venosa TEP: embolia pulmonar

Los defectos hereditarios más importantes que deben investigarse se enumeran en la Tabla 7. El perfil tiene que comenzar con la determinación de la Resistencia a la Proteína C activada (RPCa), seguido de determinación funcional de Antitrombina III, Proteína C, Proteína S, y el estudio de la mutación del gen 20210 de la protrombina. Debe hacerse notar que el riesgo de arteriosclerosis y trombosis arterial inducido por la hiperhomocisteinemia es mayor que el riesgo de TV y TEP. Además, los defectos del plasminógeno y la disfibrinogenemia son de muy escasa frecuencia en la población, por lo que no se investigan rutinariamente.

Tabla 7.- Defectos hereditarios más importantes causantes de trombofilia

Frecuentes        –Factor V Leiden (Resistencia a la proteína C Activada)        –Mutación G20210A del gen de la protrombina Raras        –Deficiencia de antitrombina III        –Deficiencia de proteína C        –Deficiencia de proteína S Muy Raras       –Hiperomocistinemia.       –Disfibrinogenemia.       –Plasminogeno.

Pruebas para el  estudio de trombofilia hereditaria 

Las pruebas recomendadas para el estudio de potencial trombofilia hereditaria incluyen: 

• Resistencia a proteína C activada (PCA): Estudio que mide la prolongación del TTPA por la PCA. Este efecto refleja la capacidad de PCA de inactivar al Factor V activado. Un efecto insuficiente generalmente traduce la presencia de factor V Leiden, mutación R506G del factor V que bloquea la acción de PCA.
• Antitrombina III: Se puede medir concentración y función.
• Proteína C: Se puede medir concentración y función.
• Proteína S: Se puede medir su concentración libre y total (libre + unida a proteína ligante de C4b). Es preferible la medición de proteína S libre, pues ésta es el cofactor de la proteína C4b, y la que determina el riesgo.
• Factor V Leiden: Detecta dicha mutación por reacción de polimerasa en cadena (PCR).
• Mutación G20210A del gen de la protrombina: Se detecta por PCR.
• Homocisteína plasmática en ayunas: En algunas condiciones hereditarias se determina hiperhomocisteinemia, condición asociada a trombosis arterial y venosa. La más frecuente es la mutación C677T del gen de la metileno-tetrahidro folato reductasa (MTHFR), que reduce la disponibilidad de metil-tetrahidrofólico para la remetilación de la homocisteína.
• Mutación C677T de MTHFR: Se determina por PCR.
• También se puede evaluar disfibrinogenemia y medir concentración y función del plasminógeno, ambas condiciones ocasionalmente relacionadas con trombosis.

Pruebas para el  estudio de trombofilia adquirida 

Las pruebas recomendadas para el estudio de trombofilia adquirida son:

• Anticoagulante lúpico: a pesar de su nombre, originado en pruebas in vitro, su presencia se asocia a aumento de riesgo de trombosis arterial y venosa.
• Anticuerpos anticardiolipina o anti-beta2 glicoproteína I: complementan o son alternativos a la presencia del anticoagulante lúpico.
• Homocisteína plasmática: su aumento traduce frecuentemente deficiencias adquiridas de folato, vitaminas B12 y B6, insuficiencia renal y otras condiciones.
• Otras pruebas para el diagnóstico de enfermedades asociadas a hipercoagulabilidad incluyen la confirmación de embarazo, folato, B12 y B6 sérico. En cuanto al cribado de cáncer oculto, la realización sistemática de exploraciones complejas, como por ejemplo TAC toraco abdominal, marcadores tumorales, etc., para la búsqueda de una neoplasia ante una TVP idiopatica, permite diagnosticar algunos casos de neoplasias ocultas, sin embargo, no se ha demostrado que con esta sistemática se mejora la supervivencia, y por el contrario provoca mayores molestias físicas y psicológicas, más gasto, más posibilidad de reacciones adversas, etc. Por el momento las evidencias disponibles aconsejan en los pacientes con ETV idiopatica la búsqueda de neoplasia oculta mediante la anamnesis rigurosa, exploración física completa, analítica general y estudio radiológico básico, indicando el resto de exploraciones más complejas según sospecha clínica.

Aspectos prácticos en el diagnóstico de laboratorio de la trombofilia

Las pruebas diagnósticas de la trombofilia son de alto coste, por lo que se debe conocer bien su indicación y habitualmente se encuentran restringidas a servicios especializados. Idealmente, se recomienda efectuar el estudio en un momento alejado del cuadro agudo de trombosis y en ausencia de tratamientos anticoagulantes: la antitrombina III disminuye durante el tratamiento con heparina y puede aumentar levemente por efecto del tratamiento con dicumarinicos. La proteína C y la proteína S son dependientes de vitamina K, al igual que varios factores procoagulantes, y su concentración baja durante el tratamiento con dicumarinicos. Además, los anticoagulantes interfieren en las pruebas de coagulación in vitro, por lo que se recomienda avisar al laboratorio respecto al tratamiento que recibe el paciente y, en caso de duda, consultar antes de la extracción de la muestra.

En caso de haberse iniciado un tratamiento por el evento trombótico, se puede postponer el estudio para cuando se haya suspendido el tratamiento anticoagulante, 3 ó 6 meses después. Si el diagnóstico de trombofilia hereditaria es importante para decidir la conducta anticoagulante (por ejemplo, tratamiento por tiempo limitado o indefinido), se recomienda usar la siguiente secuencia:

• Durante el tratamiento con heparina, solicitar proteína C y proteína S, pues estas mediciones no son interferidas por dicha terapia.
• Durante el tratamiento con dicumarinicos, cinco días después de suspender la heparina, solicitar antitrombina III. También, en este momento se puede estudiar la resistencia a la PCA, informando de dicha terapia al laboratorio; en este caso, se obvia el problema efectuando la medición con plasma deficiente en factor V.
• El tratamiento anticoagulante no interfiere en la medición de homocisteína ni en las reacciones de polimerasa en cadena para detectar factor V Leiden, mutaciones G20210A de la protrombina y C677T de MTHFR.
• Ambos tratamientos anticoagulantes interfieren en el cribado de anticoagulante lúpico, no así en la detección de anticuerpos anticardiolipina o anti-beta2 glicoproteína I.
• Los nuevos anticoagulantes orales también pueden modificar con diferente intensidad distintos parámetros hemostáticos que pueden inducir a errores diagnósticos  en el estudio de las trombofilias. 

La interpretación de los resultados debe también considerar las condiciones no hereditarias que afectan los niveles de antitrombina III, proteína C, proteína S y resistencia a PCA:

• La antitrombina III disminuye en la CID y trombosis masivas por consumo no compensado. Se pierde en el síndrome nefrótico y su síntesis está reducida en la insuficiencia hepática grave. Algunas drogas inducen también un déficit adquirido: heparina, estrógenos, L-asparaginasa.
• La proteína C disminuye su síntesis y actividad en enfermedad hepatocelular y deficiencia de vitamina K, incluida la inducida por cumarinas; se consume excesivamente en infecciones bacterianas y virales graves y cuadros de CID. También sus niveles bajan en el período post-operatorio y en cuadros de distrés respiratorio.
• La proteína S disminuye su síntesis y actividad en enfermedad hepatocelular y deficiencia de vitamina K, incluida la inducida por cumarinas; se consume excesivamente en CID y tromboembolismo agudo. El aumento de proteína ligante de C4b durante las reacciones inflamatorias de fase aguda y en el curso del síndrome nefrótico, reduce la fracción libre de PS. Durante el embarazo y uso de anticonceptivos orales, así como en el tratamiento L-asparaginasa se observa reducción de PS.
• Resistencia a PCA no dependiente de factor V Leiden se observa ocasionalmente en cuadros inflamatorios sistémicos, embarazo, presencia de anticoagulante lúpico.
• Se recomienda confirmar el diagnóstico con un segundo estudio, especialmente cuando los valores se encuentran próximos al valor de referencia normal. Asimismo, la investigación familiar es necesaria tanto para precisar definitivamente la naturaleza hereditaria del defecto como para consejo y prevención en los miembros afectados.

TROMBOFILIAS HEREDITARIAS

Déficit antitrombina III

Consiste en la falta de un anticoagulante endógeno, sintetizado en el hígado y llamado antitrombina III. Es una enfermedad autosómica dominante. Todas las trombosis relacionadas con esta enfermedad descritas en la literatura se han objetivado antes de los 60 años. No existen casos de trombosis arterial por esta causa. Por tanto, se trata de un descubrimiento improbable en una paciente geriátrico que presente una trombosis venosa aislada y no está indicado su estudio rutinario en trombosis venosas de pacientes mayores de 50 años. Si se realiza el cribado y encontramos niveles bajos o funcionalidad alterada, debemos descartar también otras causas secundarias, como la enfermedad hepática, la CID o el síndrome nefrótico.

Déficit de proteína C 

La proteína C y la S trabajan en tándem para inactivar los factores de la coagulación Va y VIIIa, evitando así la formación de trombos. La deficiencia de proteína C es una alteración autosómica dominante. Se manifiesta en la edad adulta para los portadores heterocigotos. La frecuencia del déficit de proteína C en pacientes con hipercoagulabilidad y trombosis venosa es aproximadamente 5%, y está asociado con un 50% de posibilidades de tener una trombosis antes de los 30 o los 40 años. La mortalidad es más elevada en las familias que presentan una alteración homozigota. Para los heterozigotos, el riesgo es similar a la población general. La morbilidad aumenta con la edad avanzada, cuando los pacientes tienen un riesgo elevado de eventos trombóticos. La trombosis venosa profunda es la manifestación clínica más frecuente. La necrosis cutánea por warfarina puede ocurrir en esta patología cuando se inicia el tratamiento anticoagulante oral. Se deben tomar precauciones para la administración de heparina previa o concomitante con anticoagulantes orales.

Déficit de proteína S

El déficit de proteína S puede ser hereditario o adquirido. El déficit hereditario tiene una baja prevalencia en la población general, y entre 1,5-7% en pacientes con trombosis venosa profunda. Raramente los mayores de 71 años que presentan la mutación permanecen libres de trombosis. Más frecuente es la alteración adquirida que la congénita. Cuando se estudia la proteína S, debemos mirar la actividad, la proteína total antigénica y la fracción libre.

Factor V Leyden o resistencia a la proteína C activada

En el estudio del déficit de proteína C activa se objetivó que en algunos casos existía cierta resistencia a la proteína C activada. En muchos casos, el responsable de este hecho es una mutación en el Factor V de Leyden. Diversos estudios detectaron que esta mutación existía en un 40% de los pacientes con tromboembolismo venoso. Grupos de pacientes ancianos con trombosis venosa han sido estudiados, objetivándose que en hombres de más de 70 años era más frecuente la mutación que en hombres más jóvenes. Teniendo en cuenta estos estudios, sería razonable estudiar el factor V de Leyden en los ancianos con trombosis. Esto no afectaría al tiempo de anticoagulación, pero podría implicar profilaxis en situaciones de riesgo. No se ha relacionado esta patología con el infarto agudo de miocardio (IAM) ni la trombosis arterial.

Protrombina G20210A

Esta patología consiste en una mutación de los nucleótidos guanina y adenosina, que tiene lugar en la posición 20210 del gen de la protrombina. Los pacientes portadores de esta mutación presentan niveles aumentados en plasma de protrombina (alrededor de un 125% de los valores normales). Esta alteración se encuentra en el 2% de la población general y el 8% de los que han sufrido trombosis venosa. Cuando existe esta mutación combinada con la alteración del Factor V Leyden, se potencian. No existe evidencia médica de que esta mutación pueda provocar IAM ni alteración vascular cerebral.

Hiperhomocisteinemia

La homocisteína es un aminoácido que participa en la síntesis de DNA, en el metabolismo de la metionina. En él intervienen, en diferentes niveles, la vit B12, la vit B6 y el folato. La elevación moderada de homocisteína es un factor de riesgo para aterosclerosis, y un factor independiente para hipertensión arterial y dislipemia. Existe una causa genética, más severa, en forma de síndrome, que cursa con retraso mental. La forma moderada afecta a un 5-7% de la población, predisponiéndolos a la trombosis a partir de la tercera o cuarta década de la vida, con el debut temprano de enfermedad arterial o venosa. Aproximadamente entre un 5-30% de la población que ha sufrido una trombosis arterial presenta esta alteración. Ante una sospecha de hiperhomocisteinemia debemos solicitar niveles de homocisteína y, según la literatura, test de provocación con metionina. Existe relación entre la baja ingesta de folatos o los niveles bajos en plasma y los niveles aumentados de homocisteína. Los suplementos de folato en la dieta podría disminuir el impacto de la hiperhomocisteinemia en la población geriátrica, aunque no está demostrado que la normalización de los niveles de folato sérico reduzca el riesgo de trombosis. El aumento de folato en la dieta de 200 μg/día provoca una disminución de la homocisteína de 4 μmol/l.

TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS

Síndrome antifosfolipídico (SAF) 

Se define por la coexistencia de uno de los siguientes criterios clínicos (trombosis arteriales o venosas, abortos o trombopenia) con la presencia de anticuerpos antifosfolípido, frecuentemente anticuerpos anticardiolipina de tipo IgG. Puede aparecer de forma aislada (SAF primario), o más frecuente secundario, en presencia de otra enfermedad, en general de tipo autoinmune, aunque pueden elevarse transitoriamente en un 25% de casos y ser positivos en infecciones. Son más frecuentea en mujeres. Lo presentan un 50% de los pacientes con LES, pero sólo un pequeño porcentaje de la población normal. Las trombosis pueden ser tanto arteriales como venosas. No hay, de momento, datos claros sobre la relación con el IAM, aunque existen estudios prospectivos que demuestran que los anticuerpos anticardiolipina o/y el anticoagulante lúpico predice un aumento de la tasa de IAM y muerte precoz en hombres asintomáticos de edad media. En un paciente con trombosis venosa o arterial sin causa justificada, o bien una trombosis en localización poco frecuente, está indicado solicitar los anticuerpos antifosfolípido y anticardiolipina. El mecanismo de trombosis probablemente sea multifactorial. Está documentado un 50% de retrombosis en caso de persistir la producción de anticuerpos. El SAF catastrófico es una forma especialmente grave caracterizada por el desarrollo de manifestaciones trombóticas multisistémicas, especialmente renales, pulmonares, cardíacas y neurológicas.

Otras causas de trombofilia adquirida 

En la tabla 2 se enuncian las causas de de trombofilia adquiridas. Su descripción se escapa al  objetivo de esta revisión.

Bibliografía recomendada

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