Enfermedad celíaca.

RESUMEN

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune secundaria a la ingestión de gluten. Es más frecuente en personas genéticamente predispuestos y portadores de los genes HLA-DQ2 y más infrecuentemente HLA-DQ8. Su prevalencia se estima en un 1% en Europa y América del Norte, estando muchos casos no diagnosticados. La forma de presentación clínica es muy variable, con una mayoría de casos oligosintomáticos y en adultos siendo frecuentes las manifestaciones extradigestivas. El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos IgA e IgG antitransglutaminasa y la confirmación diagnóstica en la biopsia duodenal que manifiestan linfocitosis intraepitelial y atrofia vellositaria. El tratamiento se basa en una dieta sin gluten durante toda la vida, excluyendo el trigo, centeno y cebada. El tratamiento mejora los síntomas, previene las complicaciones óseas (osteoporosis) y autoinmunes (tiroiditis, diabetes tipo 1, etc.). En caso de fracaso del régimen sin gluten, es necesario hacer una investigación dietética. Si el seguimiento de la dieta es estricto y las manifestaciones clínicas persisten, la toma de muestras endoscópicas deben repetirse para descartar una colitis microscópica asociada, una enfermedad celiaquía refractaria o un linfoma intestinal.

INTRODUCCIÓN

La EC es un trastorno intestinal de origen autoinmune relacionado con la ingestión de gluten que afecta a personas genéticamente predispuestas. Aunque originalmente las manifestaciones clínicas principales se relacionaron con sintomatología digestiva, en la actualidad prevalecen las formas atípicas, incompletas y con manifestaciones extradigestivas. La principal causa de fracaso del tratamiento es la baja adherencia o el seguimiento parcial de la dieta sin gluten. El tratamiento produce alivio de los síntomas y previene el desarrollo de complicaciones, especialmente osteoporosis, otros trastornos autoinmunes y linfomas. 

Desde el punto de vista anatomopatológico, se manifiesta por atrofia de las vellosidades intestinales con aumento de los linfocitos intraepiteliales CD3 + CD8 + , expresando además la molécula CD103 (αEβ7) que favorece su interacción con el epitelio. Hay que distinguir la EC o intolerancia al gluten de la alergia al gluten y de la hipersensibilidad al gluten. 

La alergia al gluten se ha descrito sobre todo en el contexto de las alergias alimentarias dependientes de un esfuerzo físico (FDEIA, food dependent exercise induced anaphylaxis ). Se exacerba por el ejercicio físico, que facilita la absorción intestinal de los alérgenos. Se trata de una reacción de hipersensibilidad inmediata mediada por las inmunoglobulinas E (IgE); se han detectado IgE específicas contra epítopos de la omega-5 gliadina y las gluteninas de alto peso molecular. 

La hipersensibilidad al gluten se manifiesta por alteraciones funcionales digestivas que mejoran con la dieta sin gluten. Las IgA antigliadina se observan en menos del 8% de los pacientes, y los anticuerpos antitransglutaminasa, están ausentes. 

En ninguno de estos casos existe en la biopsia de duodeno una atrofia de las vellosidades intestinales, lo que descarta el diagnóstico de EC.

ETIOLOGÍA

La predisposición genética de la EC se ha establecido mediante la demostración de una asociación de más del 75% entre gemelos monocigotos, del 20% entre gemelos dicigotos y del 10% entre familiares de primer grado. Los genes HLA de clase II explican alrededor del 40% de la predisposición genética de la EC. La identificación de la asociación del riesgo genético con los genes HLA-DQ2 (o más raramente HLA-DQ8), seguida de la demostración del papel de estos genes en la activación de los linfocitos T CD4 + intestinales por los péptidos derivados del gluten, establecen el nexo entre el principal factor genético de predisposición y el factor ambiental desencadenante, el gluten. 

Las proteínas «tóxicas» para los pacientes son las proteínas del trigo, de la cebada y del centeno, muy ricas en glutamina (± 15%) y prolina (± 30%). La toxicidad de la avena, menos rica en estos aminoácidos, es controvertida, considerándose en la actualidad que este cereal es bien tolerado por la mayoría de los pacientes.

EPIDEMIOLOGÍA

La frecuencia de la EC se ha subestimado durante mucho tiempo a causa de las formas oligosintomaticas o a manifestaciones atípicas, que en la actualidad constituyen la mayoría de los casos e incluso con numerosos casos aún no diagnosticados. El desarrollo de estudios epidemiológicos con pruebas serológicas han puesto de manifiesto una inesperada prevalencia de la EC (0,3-1% en Europa y EEUU), pasando de ser considerada como una enfermedad de la infancia e infrecuente a una enfermedad frecuente que puede presentarse a cualquier edad. La EC afecta sobre todo a las personas de raza caucásica. La EC es excepcional es los negros africanos, los chinos y los japoneses. En cambio, la prevalencia de la EC en África del Norte es cercana a la que se observa en Europa. 

La EC tiene dos picos de frecuencia, en la infancia y en la edad adulta. En la infancia, la edad de presentación podría depender de la edad de introducción del gluten en la dieta y de la lactancia materna. Los diagnósticos actuales se hacen en su mayoría en la edad adulta, y las formas de presentación tardía están en constante aumento, con un 20% de casos diagnosticados después de los 60 años. Esta enfermedad es 2-3 veces más frecuente en la mujer.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En la actualidad, la forma clásica que asocia manifestaciones clínicas y alteraciones de laboratorio sugerentes de malabsorción del intestino delgado es infrecuente. Los síntomas clásicos consisten en diarrea con esteatorrea, pérdida de peso y desnutrición, astenia y dolor abdominal. Las alteraciones de laboratorio son signos indirectos de malabsorción: anemia asociada a una carencia de hierro, folatos, vitamina B12, alteraciones de las pruebas de coagulación por carencia de factores dependientes de la vitamina K (II, VII y X), hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia y déficit de zinc. 

Las formas atípicas, oligosintomaticas o silenciosas representan en la actualidad las formas más frecuentes de presentación en el adulto. El diagnóstico de EC puede sospecharse ante un aumento de las transaminasas, una hepatopatía inexplicada, una anemia por carencia de hierro, de folatos o de vitamina B 12 aislada, una aftosis bucal recidivante o incluso trastornos funcionales intestinales. Algunos casos de síndrome del intestino irritable, con diarrea y exploraciones endoscópicas e histológicas normales, también podrían ser secundarios a una EC latente. Entre los pacientes diagnosticados por primera vez en EEUU, alrededor del 30% tiene sobrepeso. Las manifestaciones extradigestivas suelen ser frecuentes, como una desmineralización ósea difusa o artralgias. Así, una EC asintomática se ha observado en el 1-5% de los pacientes afectados por una osteoporosis idiopática, que puede ser la única manifestación de la malabsorción intestinal del calcio y de la vitamina D. En ocasiones, sólo los trastornos neurológicos (epilepsia, neuropatía periférica de origen carencial, migraña o ataxia cerebelosa) o incluso una miocardiopatía dilatada idiopática pueden revelar la enfermedad. Los trastornos de la reproducción (amenorrea, infertilidad o abortos de repetición) son frecuentes en la enfermedad celíaca. Así, en casi el 1,2% de las mujeres embarazadas sometidas a una detección sistemática se diagnosticó una EC hasta entonces ignorada y responsable de abortos de repetición o de hipotrofia fetal en más del 50% de los casos. Sin embargo, en un estudio reciente se sugiere que la hipofertilidad no es más frecuente en la EC, con excepción de las pacientes de 25-29 años, en las que el riesgo está ligeramente aumentado. Existe un mayor riesgo de EC en los familiares de primer grado de pacientes celíacos (10%), en los pacientes afectados por una dermatitis herpetiforme u otras enfermedades autoinmunitarias (diabetes, tiroiditis, cirrosis biliar primaria, alopecia, psoriasis, vitíligo, ataxia, etc.). En alrededor del 20% de los pacientes se observan enfermedades autoinmunitarias, principalmente tiroiditis autoinmunitaria y diabetes tipo 1. Además, con frecuencia se observan los factores de susceptibilidad HLA-DQ2/DQ8 de la EC.

DIAGNÓSTICO

Hay que recurrir a las pruebas serológicas, ya sea para confirmar el diagnóstico a partir de síntomas orientadores o aclarar el origen de síntomas atípicos, y también para buscar la enfermedad en los grupos de riesgo, sobre todo en familiares de primer grado y en pacientes afectados por enfermedades autoinmunitarias. El uso de la transglutaminasa humana para la elaboración de los kits de detección ha permitido aumentar su sensibilidad y especificidad, lo que explica la preferencia por los anticuerpos IgA antitransglutaminasa (antiTG), que tienen mayor sensibilidad y especificidad que los antigliadina y antiendomisio (AEM). Los anticuerpos IgG antiTG son útiles sólo en caso de déficit de IgA (2-3% de los celíacos). Se están evaluando pruebas basadas en la detección de los anticuerpos antigliadina desaminada, que también tiene muy buenos rendimientos diagnósticos. Están en desarrollo procedimientos más prácticos como las pruebas serológicas salivales o las que pueden efectuarse en el dedo. 

El diagnóstico debe confirmarse, antes de la prescripción de una dieta sin gluten que va a durar toda la vida, mediante una endoscopia digestiva alta con biopsias duodenales. Debido a la heterogeneidad de la distribución y a la intensidad de las lesiones histológicas, conviene tomar cuatro biopsias en la segunda porción del duodeno y dos biopsias en el bulbo. Las lesiones intestinales predominan en la parte proximal del intestino delgado. La clasificación de Marsh modificada por Oberhuber reconoce, además de las lesiones graves clásicas de atrofia de vellosidades grave (Marsh IIIb-IIIc), lesiones de atrofia de vellosidades parcial (Marsh IIIa) y, en algunos pacientes, lesiones sutiles limitadas a un aumento del tamaño de las criptas y del número de los linfocitos intraepiteliales (LIE) (Marsh II), o una linfocitosis intraepitelial aislada (Marsh I). Esta clasificación de Marsh se ha tenido en cuenta para definir las diversas formas de EC. Así, las formas latentes, detectadas en personas de riesgo mediante las pruebas serológicas, son formas asintomáticas y sin atrofia vellositaria, aunque a menudo se asocian a un aumento de los LIE (Marsh I). La hipótesis de una correlación entre la gravedad de las lesiones mucosas y la intensidad del síndrome de malabsorción y de los síntomas clínicos sería atractiva, pero no hay estudios que la confirmen, con excepción de una edad de presentación más tardía de las formas con atrofia vellositaria parcial (Marsh IIIa). Es posible que el uso de técnicas como la videocápsula permita apreciar mejor la extensión y la intensidad de las lesiones intestinales. 

El estudio del HLA tiene esencialmente un valor predictivo negativo. En este sentido, la detección de un haplotipo de riesgo (HLA-DQ2/8) no permite confirmar el diagnóstico de EC por su gran frecuencia en la población general (± 35%), pero su ausencia permite descartar el EC. 

Después de establecer el diagnóstico, otras exploraciones son necesarias para completar el estudio del síndrome de malabsorción y detectar posibles complicaciones: hemograma, determinación del hierro sérico y de la saturación de la transferrina, ácido fólico vitamina B12 , estudio de la coagulación (tiempo de protrombina ), calcemia y magnesemia, vitamina D, pruebas hepáticas en busca de una hepatopatía asociada. En cambio, las pruebas de absorción, el tránsito del intestino delgado, la colonoscopia o la tomografía computarizada (TC) rara vez son necesarios. La densitometría ósea sistemática se efectúa para descartar una osteopenia u osteoporosis.

TRATAMIENTO

La dieta sin gluten implica la exclusión de todos los alimentos que contienen uno de los tres cereales tóxicos (trigo, cebada y centeno) y su sustitución por el maíz y el arroz. La avena, antes considerada tóxica, puede incluirse porque no tendría ningún efecto deletéreo sobre la mucosa intestinal. Es necesario explicar muy bien al paciente en qué consiste el régimen. Se recomienda la adhesión de los pacientes a asociaciones de pacientes con el fin de obtener la lista de los productos sin gluten y los medicamentos que lo contienen. Es un régimen estricto, difícil de cumplir en el ámbito de la vida social o al ir a un restaurante. 

En la fase inicial del tratamiento suelen ser necesarios suplementos de hierro, folatos, calcio y vitamina D. 

Habitualmente, la dieta sin gluten provoca una disminución rápida del síndrome de malabsorción, mejora los síntomas más comunes (diarrea, dolor abdominal, distensión), la anemia y las aftas. La dieta sin gluten permite la regresión parcial o completa de la desmineralización ósea y es, sin duda alguna, un argumento para justificar y motivar a seguir un régimen estricto, en particular a pacientes con pocos signos y a adolescentes en período de crecimiento. El aumento de las transaminasas, asociado a la EC, experimenta una regresión total en el 90% de los casos al cabo de 1 año de exclusión del gluten. La biopsia hepática sólo se requiere si fracasa un régimen cuyo cumplimiento ha sido estricto. Incluso algunos casos de hepatopatías graves asociadas a una EC y que justificaban un trasplante hepático tuvieron una mejoría notable con una dieta sin gluten. Los trastornos neurológicos centrales, como ataxia o migraña, o periféricos de tipo neuropatía también mejorarían con la exclusión del gluten. 

La eficacia de la dieta sin gluten se aprecia 1-3 meses por la mejoría clínica y en las pruebas de laboratorio y por la regresión de las alteraciones histológicas y la negativización de los anticuerpos específicos tras 12 meses de dieta. Aunque la mejoría clínica es rápida, la atrofia vellositaria no regresa en general antes de los 12-24 meses. Si en el momento del diagnóstico ya existía una osteopenia grave, se recomienda efectuar un control de la remineralización ósea mediante densitometría después de más de 1 año de dieta. La dieta sin gluten debe seguirse durante toda la vida, pues previene en parte el riesgo de complicaciones óseas y el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias y de complicaciones malignas. 

Las exigencias de la dieta sin gluten son causa de una mala adherencia por parte de numerosos pacientes, que preferirían una alternativa más flexible. Los estudios patogénicos sugieren numerosas dianas potenciales, como las estrategias de desintoxicación del trigo, el uso de inhibidores de zonulina para reforzar la permeabilidad paracelular, de los inhibidores de la antiTG o incluso de los análogos peptídicos que se enlazan de forma competitiva a las moléculas HLA-DQ2/DQ8 para bloquear la unión de los péptidos inmunoestimulantes del gluten y la activación linfocítica T. Una de las pistas más prometedoras sería la de las proteasas. En un ensayo clínico se demuestra que, por el momento, su uso sólo permitiría cubrir la ingestión diaria de 2 g de gluten.

SEGUIMIENTO Y COMPLICACIONES

La principal causa de mala respuesta a la dieta sin gluten es una incorrecta adherencia en más del 50% de los casos,

El fracaso de la dieta sin gluten verdadero obliga a reevaluar el diagnóstico inicial de EC y descartar otra causa de atrofia vellositaria, como las deficiencias inmunitarias comunes variables, las enteropatías autoinmunitarias o esprúes tropicales, enteropatía asociada al uso de olmesartán. La calidad del seguimiento de la dieta puede verificarse mediante la anamnesis exhaustiva de la dieta y las pruebas serológicas, que deben negativizarse. Sin embargo, la negatividad de estas pruebas no permite descartar errores ocasionales o menores que pueden bastar para que persistan las lesiones intestinales. Una buena regla es verificar, después de 1 año de dieta sin gluten, la eficacia de éste mediante biopsias intestinales que permiten controlar la regeneración de las vellosidades Si la diarrea persiste a pesar de la regresión de la atrofia vellositaria, hay que buscar una causa asociada, en particular una colitis colágena o linfocítica. Esta colitis microscópica no siempre mejora con la dita sin gluten, pero un tratamiento específico con aminosalicilatos o corticoides puede ser beneficioso. 

El control mediante biopsia asociado a un estudio exhaustivo es indispensable si los síntomas persisten o se reanudan en un paciente que aparentemente cumple su dieta sin gluten de forma correcta. Un pequeño número de pacientes desarrolla, ya sea de entrada o de forma secundaria al cabo de varios años, una resistencia a la dieta sin gluten. Ésta debe hacer sospechar la aparición de una complicación maligna: linfoma o adenocarcinoma. El riesgo de linfoma, a pesar de haber sido sobrevalorado en los primeros estudios publicados, sigue siendo alto y quizá esté multiplicado por seis en relación con la población general. 

En ausencia de un tumor maligno y si existe una atrofia vellositaria, se trata de una «celiaquía refractaria», de la cual se distinguen dos tipos; 

• La enfermedad celíaca refractaria de tipo I (ECR I) se caracteriza por linfocitos intestinales de fenotipo normal sin una población clonal detectable. La investigación dietética es extremadamente importante, pues nada distingue a estos pacientes de los que tienen una EC activa, salvo la ausencia de respuesta a la dieta sin gluten. Estos pacientes responden en general a un tratamiento con corticoides o inmunosupresores, pero también están expuestos al riesgo de desarrollar un linfoma. 
• La ECR II se considera como un linfoma de bajo grado, intraepitelial, caracterizado por una expansión de pequeños LIE de fenotipo anormal (ausencia de receptor T, CD3s – , CD8 – , CD103 + ). Se convierte en linfoma T de alto grado en el 30-50% de los casos a los 5 años y su pronóstico es sombrío, con un 50% de pacientes vivos 5 años después del diagnóstico. Éste no es sencillo y requiere sobre todo estudios inmunohistoquímicos, fenotípicos y de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] múltiple) muy especializados. Desde el intestino delgado proximal, los LIE anormales de la celiaquía refractaria pueden propagarse al resto del tubo digestivo (intestino delgado distal, estómago, colon), circular por la sangre y localizarse en la médula ósea, así como en diversos epitelios (piel, pulmones, senos paranasales) debido a su tropismo epitelial. El mal pronóstico se debe a la malnutrición y a la ausencia de un tratamiento eficaz. Los corticoides y los inmunosupresores sólo tienen un efecto terapéutico parcial y provisional, que induce a buscar nuevas estrategias terapéuticas como un tratamiento por quimioterapia-autoinjerto (en desarrollo) o terapia dirigida mediante anti-IL-15, ya que esta citocina hace que los LIE anormales de la ECR II se conviertan en resistentes a la apoptosis. El objetivo de estos tratamientos consiste en curar a los pacientes con ECR II y prevenir la aparición de linfomas T de alto grado, entidad denominada linfoma T asociado a enteropatía (LTAE). Estos linfomas T de alto grado son infrecuentes (incidencia estimada entre 0,22-1,9/100.000 habitantes), pero de pronóstico sumamente sombrío, con una supervivencia que no supera el 20% a los 5 años del diagnóstico. El LTAE puede diagnosticarse con motivo de una urgencia quirúrgica y revelar la EC. Por el contrario, en caso de EC conocida, el linfoma debe buscarse ante una resistencia a la dieta sin gluten, y su diagnóstico puede ser difícil. En la actualidad, se basa en la enteroscopia, la TC toracoabdominal, la tomografía por emisión de positrones (PET) e incluso la laparotomía y/o la laparoscopia exploratorias. Para confirmar el diagnóstico se requiere, como mínimo, la revisión del estudio patológico por un experto, y los tratamientos deben discutirse en reunión de concertación multidisciplinar. El enfoque multidisciplinar ha permitido detectar complicaciones hematológicas más inusuales de la EC, como las leucemias de tipo LGL (leucemia de linfocitos grandes granulares) que infiltran la mucosa intestinal de los pacientes celíacos y otorgan un carácter de resistencia o, con mucha menos frecuencia, las linfoproliferaciones T CD4 +. La dieta sin gluten disminuye el riesgo de las complicaciones linfomatosas, ya que el riesgo de desarrollar un linfoma es cuatro veces menor en los pacientes que siguen una dieta estricta.

A TENER EN CUENTA

• Las múltiples presentaciones de la EC, además de las formas oligosintomaticas, convierten a la EC en una enfermedad difícil de diagnosticar a pesar de su frecuencia. 
• La detección debe dirigirse a grupos de riesgo, como los hijos de las personas afectadas por una EC o los pacientes que padecen enfermedades autoinmunitarias.
• Los criterios diagnósticos se basan en las pruebas serológicas y la demostración de lesiones histológicas en las biopsias duodenales. Estos criterios permiten, sobre todo, distinguir los casos de hipersensibilidad al gluten, un motivo cada vez más frecuente de consulta en gastroenterología. 
• La dieta sin gluten es el único tratamiento de la EC. 
• Las complicaciones malignas asociadas a la EC, principalmente las linfoproliferaciones T intestinales, son infrecuentes pero potencialmente muy graves. 
• La resistencia a la dieta sin gluten obliga a repetir las exploraciones endoscópicas y radiológicas y descartar: 
• Una observancia parcial de la dista sin gluten Un error diagnóstico; excluir las demás causas de atrofia vellositaria: déficit inmunitario común variable, enteropatía autoinmunitaria, esprúe tropical, enteropatía asociada al uso de olmesartán. 
• Una colitis microscópica.
• Un adenocarcinoma del intestino delgado, una celiaquía refractaria, síndrome linfoproliferativos intestinales.

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