Infección por Helicobacter pylori

INTRODUCCIÓN

El descubrimiento del Helicobacter pylori (H. pylori) por los científicos Robin Warren y Barry Marshall en 1982, por su frecuencia, al ser la infección bacteriana crónica mas común en los seres humanos, y su implicación clínica en la enfermedad ulcerosa péptica, el  adenocarcinoma gástrico y el linfoma MALT, ha sido considerado uno de los principales hallazgos de la medicina moderna. En este post se revisa su epidemiologia, las manifestaciones clínicas, los métodos diagnósticos y el tratamiento.

EPIDEMIOLOGÍA 

El H. pylori  es una bacteria Gram-negativa patógena del tracto gastrointestinal. Es la infección bacteriana crónica más común de los seres humanos. Estimaciones conservadoras indican que el 50% de la población mundial está afectada, siendo la infección más frecuente y adquirida a edades más tempranas en los países en desarrollo. Una vez adquirida, la infección persiste aunque puede o no producir enfermedad, siendo un factor esencial en la patogénesis de la enfermedad ulcerosa péptica (prácticamente el 100% de las úlceras duodenal y el 70-80% de las úlceras gástricas están producidas por H. pylori), el linfoma MALT (la prevalencia de H. pylori es superior al 90% en los linfomas gástricos tipo MALT de bajo grado y su erradicación se acompaña de la regresión del tumor en estadios precoces) y el adenocarcinoma gástrico (la infección por H. pylori incrementa 9 veces el riesgo de desarrollar un adenocarcinoma gástrico). 

La prevalencia de la infección por H. pylori está estrechamente relacionada con factores socioeconómicos, reflejando unas peores condiciones higiénicas y mayor grado de hacinamiento en la vivienda. En los países en desarrollo la mayoría de los niños se infectan antes de los 10 años, y la prevalencia en adultos llega a ser mayor del 80%. En los países desarrollados la infección por H. pylori es rara antes de los 10 años, aumentando al 10% en la población de 18 a 30 años y llegando a ser del 50% en los mayores de 60 años. 

No se ha establecido con certeza el modo de transmisión de H. pylori, pero parece ser que la ingestión oral de la bacterias por contacto persona a persona y vía fecal-oral, a través de aguas contaminadas,  parecen las vías de transmisión más factibles, transmitiéndose principalmente dentro de la familia en la infancia temprana y entre los cónyuges de personas infectadas. También la vía oro-oral ha sido documentada en mujeres africanas que premastican los alimentos para posteriormente dárselos a sus hijos. Otra vía alternativa de trasmisión es a través de endoscopios y sondas gástricas. No se ha descrito transmisión sexual, ni tampoco hay evidencia de que puedan existir vectores en la transmisión de esta bacteria, siendo los seres humanos el principal reservorio de la infección, sin embargo, el H. pylori se ha aislado en primates en cautividad y en gatos domésticos.

Una vez erradicada la bacteria tras un tratamiento efectivo existen dos tipos de recurrencia de la infección por H. pylori. Un primer mecanismo sería la recrudescencia, definida como la detección de una cepa de la bacteria similar a la aislada previamente a la erradicación. El otro mecanismo es la verdadera reinfección, esto es, cuando el paciente es infectado por una cepa distinta de H. pylori. Para diferenciar recrudescencia de reinfección se requiere la detección de distintas cepas bacterianas, bien mediante la reacción en cadena de la polimerasa o el análisis de polimorfismos genéticos. La verdadera reinfección por H. pylori después de la erradicación es infrecuente. La tasa de reinfección se sitúa en países subdesarrollados entre el 2,4 y 6,25% personas por año, por el contrario, la tasa de reinfección en países desarrollados es inferior al 1% personas por año. 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Actualmente se acepta que H. pylori es responsable de los procesos patológicos que llevan a gastritis crónica,   úlcera péptica, cáncer gástrico y linfoma MALT gástrico. Todos los sujetos infectados desarrollarán gastritis, si bien muchos pueden mantenerse asintomáticos y sólo una pequeña proporción presentan enfermedad clínicamente significativa como úlcera péptica o cáncer gástrico.

En la mayoría de los casos, los procesos digestivos tienen una clínica caracterizada por períodos de epigastralgia, ardor, dispepsia, entre otros, pero, en otras circunstancias, la enfermedad debuta con hemorragia digestiva.

Ulcera duodenal

Es más frecuente que la úlcera gástrica, siendo más común en el varón que en la mujer con una incidencia máxima entre los 35 y los 55 años. Son frecuentes los antecedentes de inestabilidad emocional, depresión, ansiedad e irritabilidad. También se deben tener en cuenta trastornos endócrinos: síndrome de Zollingher-Ellison, hiperparatiroidismo, síndrome de adenomas endócrinos múltiples.

Clínicamente se caracteriza de forma típica por dolor epigástrico, precedido por ardor o acidez, que aparece más frecuente antes de la comida (denominándose hambre dolorosa) y por la madrugada, calmándose  con la ingestión de alimentos o antiácidos. Puede acompañarse de nauseas y vómitos, hematemesis o melenas, siendo la hemorragia digestiva una complicación.

Úlcera gástrica

Es menos frecuente que la úlcera duodenal. También es más frecuente en el sexo masculino y aparece entre los 35 y los 64 años.

Clínicamente se caracteriza por dolor epigástrico que tiene periodicidad  horaria, apareciendo después de las comidas y cede espontáneamente antes de una nueva ingestión de alimentos. También se puede acompañar de pirosis, nauseas, vómitos, hematemesis o melenas.

Gastritis atrófica.

Se manifiesta por síntomas dispépticos o dolor epigástrico.

Cáncer gástrico

El cáncer gástrico temprano prácticamente es asintomático. En el cáncer gástrico avanzado, predominan la pérdida de peso y el dolor abdominal, también existen la disfagia, saciedad temprana, vómitos persistentes y anemia por los eventuales sangrados.

Anemia ferropénica 

En ocasiones la forma de presentación es una anemia ferropénica de etiología no aclarada.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LA INFECCIÓN POR H. PYLOR

I

Tradicionalmente los métodos utilizados para el diagnóstico de la infección por H. pylori se han dividido en invasivos y no invasivos, en función de que precisen o no de la realización de una endoscopia para la toma de biopsias de la mucosa gástrica. La elección de la prueba depende de cuestiones tales como la situación clínica, la indicación o no de panendoscopia oral, el coste, la disponibilidad, la prevalencia de la infección en la población (el valor predictivo positivo de la prueba aumenta al aumentar la prevalencia de la infección), y de factores tales como el uso de inhibidores de la bomba de protones y antibióticos que pueden dar falsos negativos.

Tabla 1.-Pruebas para detectar la infección por H. pylori.

Pruebas con endoscopía •  Histología • Cultivo • Prueba rápida de ureasa (PRU) • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Pruebas sin endoscopía • Prueba de aliento con urea marcada con C13 o C14 • Prueba de antígenos fecales. • Prueba serológica

Histopatología

Constituye el goldstandard para definir la presencia o ausencia de H. pylori, por sus alta sensibilidad y especificidad, tiñendo la muestra con Giemsa. Debe tomarse la muestra en mucosa antral sana, evitando la región prepilórica y la parte más baja de la curva menor. Aporta información adicional sobre la lesión gástrica (gastritis, atrofia o displasia).

Cultivo

Actualmente no tiene un papel importante en el diagnóstico, debido a su coste, tiempo necesario y escasa disponibilidad, y a que aunque es muy específica su sensibilidad es menor que la de la histología. Es útil en pacientes en los que el tratamiento no ha logrado la erradicación para evaluar la sensibilidad a los-antimicrobianos y orientar el tratamiento posterior.

Prueba de ureasa en biopsia

Constituye el método más rápido, práctico y barato para detectar el H. pylori en pacientes a los que se les realiza una endoscopía. La ureasa producida por el H. pylori convierte la urea a amonio y CO2, lo que modifica el pH del medio y provoca el cambio de color que define la reacción como positiva. Tiene una sensibilidad del 90 a 95 por ciento, y una especificidad del 95 al 100%. Por lo tanto, resultados falsos positivos son inusuales. Sin embargo, resultados falsos negativos pueden ocurrir en pacientes con hemorragia gastrointestinal reciente, con el uso de IBP, antagonistas H2, antibióticos o compuestos que contienen bismuto.  No es un procedimiento válido para confirmar la erradicación.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

En la actualidad sigue considerándose experimental, aunque por su sensibilidad y especificidad podría transformarse en el método estándar futuro. 

Prueba de aliento en aire espirado (Breath Test) con urea C13 no radiactivo o C14 

Utilizando C14 o C13 no radiactivo, que puede ser leído en un contador de centelleo, se detecta la descomposición, por la ureasa del H. pylori, de la urea marcada ingerida por el paciente. La sensibilidad y la especificidad son comparables a prueba rápida de la ureasa, con la ventaja de poder confirmar la erradicación cuatro semanas después de terminada la terapia, sin necesidad de repetir la endoscopía. Dada la alta especificidad, los resultados falsos positivos son poco comunes, sin embargo los falsos negativos pueden ser observados en pacientes tratados con IBP, bismuto o antibióticos. Para reducir los resultados falsos negativos, el paciente debe estar sin tratamiento antibiótico durante al menos cuatro semanas y sin tratamiento con IBP durante al menos dos semanas.  

Antígenos en heces

La detección de antígenos en heces del H. pylori con anticuerpos monoclonales, a pesar de su alta sensibilidad y especificidad, 95 y 94% respectivamente, no se encuentra disponible con frecuencia. Según muchos expertos debería tener un lugar más prominente, ya que es una técnica barata y no invasiva, aunque el procedimiento de la recogida de heces puede resultar engorroso. También, como la prueba de aliento en aire espirado,  puede dar falsos negativos en pacientes en tratamiento con IBP o administración reciente de antibióticos o bismuto.

Prueba serológica  

Mediante ELISA se detectan IgG o IgA dirigidas contra varios antígenos específicos del H. pylori. La sensibilidad y especificidad de la serología no superan el 90% y no identifica infección activa. Se utiliza como predictor fiable de infección en países en desarrollo (de alta prevalencia), pero su valor predictivo positivo es bajo en países de baja prevalencia (< 20%), lo que daría lugar a un tratamiento inadecuado de un número significativo de pacientes, por lo que no en estos países no se recomienda su utilización. La erradicación del HP se asocia a una lenta pero progresiva caída en los títulos, de modo que la mayoría de las pruebas serán negativas seis meses o un año después de una erradicación efectiva. La reinfección se asocia a una nueva elevación de los títulos. La prueba serológica por digitopunción tiene una baja sensibilidad y especificidad y no puede sustituir la serología por ELISA.

Indicaciones del estudio de infección por H. Pylori

Siempre que se tenga previsto realizar tratamiento en pacientes con resultados positivos para infección por H. pylori, el Grupo Europeo de Estudio del Helicobacter y el Colegio Americano de Gastroenterología recomiendan realizar test para detectar infección por H. pylori en:

• Pacientes con úlcera péptica activa, o antecedentes de úlcera péptica documentada, linfoma MALT gástrico o cáncer de estomago 
• Pacientes con dispepsia: La realización de test de cribado de infección y tratamiento para H. pylori es una estrategia eficaz en pacientes con dispepsia no investigada con endoscopia en personas menores de 55 años, y que no tienen "signos de alarma" (sangrado, anemia, saciedad precoz, pérdida inexplicable de peso, disfagia progresiva, odinofagia, vómitos recurrentes, antecedentes personales de cáncer esófago gástrico previo o antecedentes familiares de cáncer gastrointestinal). 
• Pacientes que están recibiendo o han de recibir tratamiento de mantenimiento a largo plazo con IBP (informe de consenso Maastricht III): Múltiples estudios han confirmado una mayor atrofia del corpus gástrico en pacientes en tratamiento con IBP a largo plazo, y que la erradicación de H. pylori induce la regresión de la atrofia glandular, aunque no se sabe si detener la progresión a gastritis atrófica reduce el riesgo de cáncer gástrico. 
• Prevención primaria de la toxicidad gastroduodenal: Antes del tratamiento con AINEs, especialmente en pacientes en los que se espera que tomen AINEs (incluyendo aspirina) de forma continua durante semanas, meses o años.  
• En pacientes con trombocitopenia inmune: El recuento de plaquetas puede mejorar en los pacientes a los que se les realiza erradicación del H. pylori.
• Pacientes con anemia por deficiencia de hierro sin otra explicación.
• Pacientes con deficiencia de vitamina B-12 sin otra explicación.

En los pacientes asintomáticos, sin historia de enfermedad ulcerosa péptica, y familiares de pacientes infectados por H. Pylori no está justificado el cribado de la infección por H. pylori. Una posible excepción puede ser los pacientes con antecedentes familiares de carcinoma gástrico. 

Decidir qué prueba se debe utilizar en cada situación depende en gran medida de si el paciente requiere una evaluación con endoscopia superior y de las fortalezas, debilidades, y costes de cada prueba: 

• Cuando está indicada la endoscopia, la prueba de primera elección es la prueba de ureasa en la biopsia antral.
• La histología gástrica de rutina generalmente no es necesario y es cara.
• Si la prueba de ureasa en biopsia es negativa, la infección por H. pylori puede ser diagnosticada por la histología, el cultivo (si está disponible), la prueba de aliento, o la prueba de antígenos fecales. La serología también se puede utilizar, pero no distingue de manera fiable entre infección activa y pasada. Además, el valor predictivo positivo de la serología es pobre en las zonas donde la prevalencia de la infección por H. pylori es baja. Por lo tanto, las heces o pruebas de aliento son mejores alternativas a la serología.
• Cuando no está indicada la endoscopia la prueba no invasiva  de elección es el test aliento en aire espirado, con una sensibilidad y especificidad del  88 a 95 por ciento y de 95 a 100% respectivamente.
• Clásicamente las pruebas post-tratamiento solo se recomendaban en pacientes con enfermedad ulcerosa complicada o con síntomas persistentes o recurrentes. Sin embargo, debido a que los costes de las pruebas no invasivas han disminuidos y porque la resistencia a los antibióticos va en aumento, ahora es razonable confirmar la erradicación de la infección mediante un test de aliento en aire espirado en todos los pacientes cuatro a seis semanas después del tratamiento. 

TRATAMIENTO

La finalidad de la erradicación de H. Pylori es curar la enfermedad ulcerosa péptica y reducir el riesgo de cáncer gástrico. Existen múltiples pautas para tratar la infección por H. Pylori, sin embargo, no se sabe con certeza cuál es el tratamiento óptimo. Su efectividad se ha visto cada vez más comprometida debido a la aparición de cepas resistentes, así como por la mala adherencia al tratamiento. En España en los años 2008-2009, las tasas de resistencia del H. Pylori a los antibióticos son: amoxicilina (0,5%), tetraciclina (0,9%), claritromicina (12%) (todavía por debajo del límite del 15-20% a partir del cual se recomienda no emplear dicho antibiótico empíricamente como tratamiento de 1ª línea), levofloxacino (14%) y metronidazol (28%) (podría superarse la resistencia utilizando dosis y una duración adecuadas).

La actitud terapéutica ante la erradicacion de H Pylori esta sufriendo continuos cambios en los últimos años: La pauta inicial de tratamiento erradicador que se recomendaba por las diferentes reuniones de consenso era la tripe terapia que combina un IBP a la dosis habitual administrado cada 12 h, junto con 1 g de amoxicilina, administrada cada 12 h, y 500 mg de claritromicina cada 12 h . La eficacia de esta pauta inicial se sitúa alrededor del 85% en nuestro medio. Sin embargo, la IV Conferencia de Consenso Españolala de infección por Helicobacter pylori (marzo 2016 y aun no publicada en la revista oficial de la AEEH y AEG) aumenta definitivamente el nivel de exigencia sobre los tratamientos de erradicación de H. pylori, estableciendo un nuevo umbral mínimo de curación cercano al 90%. Así, aunque la prevalencia de resistencia a la claritromicina no alcance 15-20% en nuestro medio , el consenso incluye la sustitución de la triple terapia estándar utilizada hasta el momento por las terapias cuádruples con o sin bismuto, (IBP, Subcitrato de bismuto 120/6h, Clorhidrato de Tetraciclina 500/8h, Metronidazol 500/12h) (IBP, Amoxicilina 1g/12h, Claritromicina500/12h, Metronidazol 500/12h) que ofrecen tasas de curación iguales o superiores al 90% en nuestro medio. Por otro lado, se establece la duración mínima de los tratamientos en 10-14 días, para maximizar la erradicación. Asimismo, se identifican posibles mejoras de tratamientos habituales como la triple terapia con levofloxacino de segunda línea, que puede alcanzar también tasas superiores al 90% con la adición de bismuto.

En la tabla II se muestran los tratamientos erradicadores de primera linea.

Tabla  II.- Tratamientos erradicadores de Helicobacter pylori de primera linea

• En caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol 500 mg/12 h. Otra opción es emplear una terapia cuádruple con bismuto.
• La tetraciclina clorhidrato/hidrocloruro puede ser difícil de obtener, por lo que, en caso necesario, se puede emplear en su lugar Doxiciclina (100 mg/12 h), aunque la experiencia es mucho más limitada.

En la actualidad, como tratamiento de primera línea de la infección por H. pylori se sugiere una pauta cuádruple concomitante con un IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol, o la terapia cuadrupe clasica con bismuto durante al menos 10 días. La pauta inicial triple con un IBP, claritromicina y amoxicilina se sugiere también como aceptable en áreas donde se mantenga una efectividad por encima del 90%, con dosis doble del IBP y durante 14 días.

En la figura 1 tomado de la III Conferencia Española de Consenso sobre la infección por Helicobacter pylori se muestra el algoritmo propuesto. 

Figura 1 Tratamiento inicial y de rescate de la infección por H. pylori.

*La tetraciclina clorhidrato/hidrocloruro puede ser difícil de obtener, por lo que, en caso necesario, se puede emplear en su lugar doxiciclina (100 mg/12 h), aunque la experiencia es mucho más limitada.

Tras el fracaso de un primer tratamiento que incluya claritromicina o de una terapia cuádruple "concomitante" se recomienda una pauta triple con  levofloxacino, de segunda linea, durante 10 días.

Tras el fracaso de un segundo tratamiento con levofloxacino se recomienda una terapia cuádruple clásica con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) al menos durante 10 días.

Tras el fracaso de un tercer tratamiento se sugiere reevaluar si es imprescindible la erradicación y considerar la necesidad de remitir al paciente a un centro con experiencia en el tratamiento de la infección por H. pylori multirrefractaria.

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