Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: cuándo sospecharla y cómo confirmarla
La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una causa benigna y genética de hipercalcemia leve que puede confundirse con el hiperparatiroidismo primario. Conocer sus rasgos clínicos y analíticos evita cirugías innecesarias y permite un adecuado consejo familiar. En este artículo revisamos su diagnóstico, fisiopatología y manejo, con casos clínicos ilustrativos y cuestionario final de autoevaluacón.
Índice
- Introducción
- Fisiología del receptor sensor de calcio (CaSR)
- Clasificación y variantes genéticas
- Manifestaciones clínicas y hallazgos analíticos
- Cuándo sospechar una HHF
- Diagnóstico y confirmación
- Diagnóstico diferencial
- Manejo y seguimiento clínico
- Casos clínicos ilustrativos
- Bibliografía recomendada
- Cuestionario de autoevaluación
1. Introducción
La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una entidad hereditaria benigna con frecuencia, infradiagnosticada, que constituye un ejemplo paradigmático de cómo un hallazgo bioquímico —una hipercalcemia persistente leve con calciuria baja— puede inducir a errores diagnósticos y a tratamientos quirúrgicos innecesarios si no se reconoce su naturaleza genética.
En la práctica clínica, la hipercalcemia suele asociarse al hiperparatiroidismo primario (HPP), mucho más prevalente. Sin embargo, la HHF debe sospecharse en aquellos pacientes con hipercalcemia estable en el tiempo, niveles de PTH normales o discretamente elevados y excreción urinaria de calcio inusualmente baja. Distinguir ambas entidades no solo evita cirugías ineficaces, sino que tiene implicaciones familiares, dado su patrón de herencia autosómica dominante.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la HHF se debe a mutaciones inactivantes en el receptor sensor de calcio (CaSR) o en componentes de su cascada de señalización intracelular, principalmente GNA11 y AP2S1. Estas mutaciones desplazan hacia arriba el umbral de detección del calcio extracelular, de modo que las glándulas paratiroides y el túbulo renal “perciben” niveles de calcio sérico más bajos de lo real, manteniendo una secreción de PTH y una reabsorción tubular de calcio inapropiadamente elevadas. El resultado es una hipercalcemia leve, crónica y asintomática con hipocalciuria relativa, que rara vez requiere tratamiento.
A diferencia del HPP, la HHF no cursa con pérdida de densidad ósea, litiasis renal ni complicaciones sistémicas significativas. Su importancia radica en evitar diagnósticos erróneos y procedimientos innecesarios, así como en identificar a familiares portadores que pueden presentar alteraciones bioquímicas similares sin repercusión clínica.
La creciente disponibilidad de pruebas genéticas permite hoy confirmar el diagnóstico de forma precisa, ofreciendo una oportunidad para mejorar el manejo y la educación de los pacientes y sus familias.
2. Fisiología del receptor sensor de calcio (CaSR)
El receptor sensor de calcio (CaSR) es una proteína transmembrana que mantiene la homeostasis del calcio extracelular. Actúa como un “termostato” del calcio ajustando la secreción de PTH y la reabsorción renal de calcio según las concentraciones séricas.
Localización y función
- En las paratiroides, su activación inhibe la secreción de PTH.
- En el riñón, reduce la reabsorción tubular de calcio.
Así, el CaSR mantiene niveles plasmáticos estrechamente regulados (8,5–10,5 mg/dL).
Genética y variantes implicadas
| Tipo | Gen implicado | Proteína afectada | Consecuencia |
|---|---|---|---|
| HHF tipo 1 | CASR | Receptor sensor de calcio | Menor sensibilidad al calcio |
| HHF tipo 2 | GNA11 | Subunidad α Gq/11 | Déficit de señalización intracelular |
| HHF tipo 3 | AP2S1 | Complejo adaptador AP2 | Defecto en el tráfico endocelular del CaSR |
3. Clasificación y variantes genéticas de la HHF
La HHF comprende varias formas con fenotipo bioquímico similar y diferentes bases genéticas, todas con herencia autosómica dominante y expresividad variable.
Las principales son:
- HHF tipo 1: mutaciones en CASR.
- HHF tipo 2: mutaciones en GNA11.
- HHF tipo 3: mutaciones en AP2S1.
El subtipo 3 puede asociar hipercalcemia más intensa y ligera hipomagnesemia. En casos homocigotos de CASR aparece el hiperparatiroidismo neonatal severo (HPNS), cuadro potencialmente grave que requiere tratamiento quirúrgico precoz.
4. Manifestaciones clínicas y hallazgos analíticos
La HHF suele descubrirse de forma incidental al detectar hipercalcemia leve en una analítica rutinaria. La mayoría de los pacientes están asintomáticos y mantienen valores estables durante años. Su perfil contrasta con el hiperparatiroidismo primario (HPP), que suele ser progresivo y sintomático.
Manifestaciones clínicas
- Hipercalcemia leve y estable (10,5–12 mg/dL).
- PTH normal o discretamente elevada.
- Calciuria baja y cociente Ca/Cr <0,01.
- Ausencia de litiasis renal o pérdida ósea.
Cuando hay síntomas, son inespecíficos (cansancio, estreñimiento leve, malestar general), sin repercusión orgánica.
Hallazgos analíticos comparativos
| Parámetro | HHF | HPP | Comentario |
|---|---|---|---|
| Calcio sérico | Levemente ↑ | Más elevado | HHF estable, HPP progresivo |
| PTH | Normal o ↑ leve | ↑ franca | Elevación inapropiada en ambos |
| Calciuria | Baja (<200 mg/24h) | Normal o ↑ | Clave diferencial |
| Cociente Ca/Cr | <0,01 | >0,02 | Diferencia diagnóstica principal |
| Fósforo sérico | Normal o ↑ | Normal o ↓ | Hipofosfatemia sugiere HPP |
| Magnesio sérico | Normal o ↑ | Normal | Leve hipermagnesemia posible |
5. Cuándo sospechar una HHF
Debe sospecharse una HHF en pacientes con hipercalcemia leve y estable, PTH inapropiadamente normal o alta y calciuria baja. Reconocerla evita intervenciones quirúrgicas innecesarias.
Situaciones clínicas sugestivas
- Hipercalcemia persistente sin síntomas.
- PTH normal o ligeramente elevada.
- Cociente Ca/Cr <0,01.
- Antecedentes familiares de hipercalcemia leve.
- Fracaso de paratiroidectomía previa.
Diferencias clave con HPP
| Característica | HHF | HPP |
|---|---|---|
| Edad de presentación | Infancia o adulto joven | Mediana edad o mayores |
| Curso clínico | Estable y asintomático | Progresivo y sintomático |
| Calciuria | Baja | Normal o alta |
| Antecedentes familiares | Frecuentes | Infrecuentes |
| Cirugía paratiroidea | Ineficaz | Curativa |
Errores diagnósticos comunes
- No determinar la calciuria o el cociente Ca/Cr.
- Interpretar hipercalcemia con PTH normal-alta como HPP.
- Realizar paratiroidectomía sin descartar HHF.
- No investigar familiares con hipercalcemia leve.
Cribado familiar
Se recomienda analizar calcio, PTH y calciuria en familiares de primer grado y, si existe mutación identificada, ofrecer estudio genético dirigido.
6. Diagnóstico y confirmación
El diagnóstico se basa en los hallazgos analíticos característicos y puede confirmarse mediante estudio genético. El paso más importante es medir la calciuria y el cociente Ca/Cr.
Evaluación inicial
- PTH normal o alta → causa PTH-dependiente (HPP o HHF).
- Determinar calciuria o cociente Ca/Cr para diferenciar.
Cociente calcio/creatinina
Fórmula:
(Cau/Cas) / (Cru/Crs)
| Cociente Ca/Cr | Interpretación |
|---|---|
| <0,01 | Compatible con HHF |
| 0,01–0,02 | Zona gris; repetir o descartar factores modificadores |
| >0,02 | Compatible con HPP |
Confirmación genética
El estudio molecular de CASR, GNA11 y AP2S1 confirma el diagnóstico. Se recomienda en:
- Hipercalcemia leve con PTH normal-alta y cociente Ca/Cr <0,01.
- Historia familiar o cirugía ineficaz.
- Casos pediátricos o adolescentes sin otra causa.
El diagnóstico genético no siempre es imprescindible, pero confirma y orienta el consejo familiar.
7. Diagnóstico diferencial
La HHF debe diferenciarse de causas de hipercalcemia PTH-dependiente o hipocalciúrica, especialmente del hiperparatiroidismo primario.
Principales entidades a considerar
- Hiperparatiroidismo primario (HPP): PTH alta, calciuria normal o elevada, curso progresivo, cirugía curativa.
- Litio: reduce sensibilidad del CaSR, hipercalcemia leve con PTH normal-alta; reversible al suspender.
- Tiazidas: aumentan reabsorción de calcio, reducen calciuria; efecto reversible.
- Déficit de vitamina D o ERC: reducen calciuria pero sin hipercalcemia sostenida.
Algoritmo diagnóstico práctico
- Confirmar hipercalcemia real (repetir y corregir por albúmina).
- Medir PTH:
- Baja → no PTH-dependiente.
- Normal/alta → continuar.
- Medir calciuria / cociente Ca/Cr:
- <0,01 → sospechar HHF.
- 0,01–0,02 → repetir y revisar fármacos.
- >0,02 → probable HPP.
- Analítica familiar y, si procede, estudio genético.
Tabla comparativa
| Causa | PTH | Calciuria | Evolución | Antecedentes | Conducta |
|---|---|---|---|---|---|
| HHF | Normal o ↑ leve | Baja | Estable, benigna | Frecuentes | No cirugía |
| HPP | ↑ marcada | Normal o ↑ | Progresiva | Infrecuentes | Paratiroidectomía |
| Litio | Normal o ↑ | Baja | Reversible | No | Suspender litio |
| Tiazidas | Normal o ↑ | Baja | Reversible | No | Suspender diurético |
| ERC / déficit vit. D | ↑ secundaria | Baja | Variable | No | Tratar causa |
8. Manejo y seguimiento clínico
El manejo de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) se centra en el reconocimiento de su curso benigno y la evitación de tratamientos innecesarios. La mayoría de los pacientes no requieren intervención específica, sino vigilancia y educación sanitaria adecuada.
Principios generales
- No está indicada la paratiroidectomía, ya que no normaliza la calcemia.
- El objetivo es tranquilizar al paciente y evitar errores diagnósticos.
- Identificar familiares afectados y ofrecer asesoramiento genético.
La HHF no implica enfermedad progresiva ni riesgo de litiasis renal, osteoporosis o deterioro renal. La información adecuada previene ansiedad innecesaria y futuras intervenciones quirúrgicas injustificadas.
Medidas específicas
- Educación: explicar la naturaleza hereditaria y benigna.
- Seguimiento: control anual o bianual de calcio, PTH y función renal.
- Evitar tiazidas y litio, que pueden elevar la calcemia.
- Mantener vitamina D normal para no falsear resultados analíticos.
Casos seleccionados
En HHF tipo 3, o con hipercalcemia más marcada (>12 mg/dL), puede considerarse el uso de cinacalcet (calcimimético) en casos excepcionales y sintomáticos, siempre bajo supervisión especializada. Sin embargo, los beneficios a largo plazo no están demostrados.
Manejo familiar
- Cribado de familiares de primer grado: calcio, PTH y calciuria.
- Estudio genético dirigido si hay mutación conocida.
- Evitar intervenciones en familiares asintomáticos con perfil compatible.
Pronóstico
La HHF tiene una evolución excelente. La hipercalcemia suele permanecer estable de por vida y no se asocia a complicaciones clínicas. Solo las formas neonatales (hiperparatiroidismo neonatal severo) requieren tratamiento quirúrgico urgente.
9. Casos clínicos ilustrativos
Caso 1. Hipercalcemia leve persistente con cociente Ca/Cr bajo
Antecedentes: Mujer de 37 años sin comorbilidades, hallazgo casual de calcio 11,0 mg/dL. Asintomática.
- PTH: 48 pg/mL
- Calciuria: 110 mg/24 h
- Cociente Ca/Cr: 0,007
Comentario: Patrón típico de HHF tipo 1. Se confirma con mutación en CASR. Sin tratamiento, evolución estable.
Perla clínica: Un cociente Ca/Cr <0,01 descarta prácticamente el HPP.
Caso 2. Paratiroidectomía ineficaz en HHF no diagnosticada
Antecedentes: Mujer de 54 años con hipercalcemia (11,2 mg/dL) y PTH 70 pg/mL, intervenida por supuesto HPP.
Evolución: Tras cirugía, persiste la hipercalcemia. Calciuria 85 mg/24 h, cociente Ca/Cr 0,006. Estudio genético: mutación CASR.
Comentario: Error por no solicitar calciuria antes de la cirugía.
Perla clínica: Siempre medir calciuria o cociente Ca/Cr antes de indicar paratiroidectomía.
Caso 3. Variante HHF tipo 3 con hipercalcemia más marcada y manejo médico
Antecedentes: Varón de 42 años, hipercalcemia 12,3 mg/dL, PTH 85 pg/mL, cociente Ca/Cr 0,008, hipomagnesemia leve.
Diagnóstico: Mutación AP2S1 confirmando HHF tipo 3.
Tratamiento: Cinacalcet 30 mg/día, con descenso de calcemia a 10,7 mg/dL.
Perla clínica: En HHF tipo 3, puede existir hipomagnesemia; el cinacalcet es útil en casos seleccionados.
10. Bibliografía recomendada
- Hannan FM, Kallay E, Chang W, Brandi ML, Thakker RV. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018 Dec;15(1):33-51. doi: 10.1038/s41574-018-0115-0. PMID: 30443043; PMCID: PMC6535143. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30443043/
- Hannan FM, Kallay E, Chang W, Brandi ML, Thakker RV. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018 Dec;15(1):33-51. doi: 10.1038/s41574-018-0115-0. PMID: 30443043; PMCID: PMC6535143. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30443043/
- Thakker RV, Hannan FM. Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance to extracellular calcium. In: UpToDate; Post TW (ed). UpToDate; 2025. Disponible en: https://www-uptodate-com.bvcscm.a17.csinet.es/contents/disorders-of-the-calcium-sensing-receptor-familial-hypocalciuric-hypercalcemia-and-autosomal-dominant-hypocalcemia?search=Thakker%20RV%2C%20Hannan%20FM.%20Familial%20hypocalciuric%20hypercalcemia%20and%20other%20disorders%20with%20resistance%20to%20extracellular%20calcium.%20In%3A%20UpToDate%3B%20Post%20TW%20(ed).%20UpToDate%3B%202025.&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
- Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, et al. Mutations affecting G-protein subunit α11 in hypercalcemia and hypocalcemia. N Engl J Med. 2013;368(26):2476–2486. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300253
- Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AA, Cranston T, Thakker CE, Gregory L, Rimmer AJ, Rust N, Graham U, Morrison PJ, Hunter SJ, Whyte MP, McVean G, Buck D, Thakker RV. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat Genet. 2013 Jan;45(1):93-7. doi: 10.1038/ng.2492. Epub 2012 Dec 9. PMID: 23222959; PMCID: PMC3605788. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222959/
- Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcaemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011 Dec;18(6):359-70. doi: 10.1097/MED.0b013e32834c3c7c. PMID: 21986511. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21986511/
- Hannan FM, Nesbit MA, Zhang C, Cranston T, Curley AJ, Harding B, Fratter C, Rust N, Christie PT, Turner JJ, Lemos MC, Bowl MR, Bouillon R, Brain C, Bridges N, Burren C, Connell JM, Jung H, Marks E, McCredie D, Mughal Z, Rodda C, Tollefsen S, Brown EM, Yang JJ, Thakker RV. Identification of 70 calcium-sensing receptor mutations in hyper- and hypo-calcaemic patients: evidence for clustering of extracellular domain mutations at calcium-binding sites. Hum Mol Genet. 2012 Jun 15;21(12):2768-78. doi: 10.1093/hmg/dds105. Epub 2012 Mar 14. PMID: 22422767.Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22422767/
- Hendy GN, D'Souza-Li L, Yang B, Canaff L, Cole DE. Mutations of the calcium-sensing receptor (CASR) in familial hypocalciuric hypercalcemia, neonatal severe hyperparathyroidism, and autosomal dominant hypocalcemia. Hum Mutat. 2000 Oct;16(4):281-96. doi: 10.1002/1098-1004(200010)16:4<281::AID-HUMU1>3.0.CO;2-A. PMID: 11013439. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11013439/
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