Hiperferritinemia

RESUMEN

La hiperferritinemia es un hallazgo relativamente frecuentemente en la consulta del médico de familia. En la práctica habitual, la hiperferritinemia puede ser de origen inflamatorio, por citolisis (hepatopatías, cánceres, síndrome metabólico, hemólisis) o por sobrecarga de hierro secundaria o primaria (transfusiones, anomalías de la hemoglobina, hemocromatosis). En este post se describen los principales pasos para conocer su etiología.

FERRITINA

La ferritina es una macromolécula que incorpora el hierro ferroso para acumularlo en forma de óxido férrico, teniendo una doble función, de almacenamiento y de desintoxicación del hierro (el hierro férrico es tóxico a nivel celular). Existen dos tipos de subunidades de ferritina, las subunidades L (light o liver, que predominan en el hígado) y las subunidades H (heavy o heart, que predominan en el corazón). La subunidad H posee fundamentalmente la actividad ferroxidasa necesaria para la captación del hierro y la subunidad L cataliza la formación del hierro férrico a ferroso.

La ferritina se encuentra mayoritariamente en el interior de los monocitos-macrófagos del sistema retículoendotelial del hígado, bazo y de la médula ósea, también en otras células: hepatocitos, glóbulos rojos, leucocitos, células del corazón, pulmones, riñón, testículos y placenta, y finalmente un pequeño porcentaje de ferritina, en gran parte glicosilada y que contiene poco hierro, circula libre en el suero cuyo, siendo su papel no claramente conocido, pero de una gran importancia clínica al relacionarse su nivel con las reservas de hierro del organismo: 1 g/L de ferritina sérica corresponde a aproximadamente 10 mg de hierro de las reservas.

La tasa sérica fisiológica de ferritina es variable según la edad y el sexo del individuo. Varía de 20 a 120 ng / ml (después de la menopausia en la mujer) y de 20 (hacia los 12 años) a 300 ng / ml (en el adulto) en el hombre. La medida de la ferritina se realiza en suero mediante inmunoanálisis o métodos inmunoturbidimétricos o inmunonefelométricos y la muestra no debe estar hemolizada (los glóbulos rojos contienen ferritina).

ETIOLOGÍA

Se tiende a identificar el aumento de ferritina con la sobrecarga de hierro en el organismo, aunque no son sinónimos. Mientras que la hipoferritinemia es un marcador fiable de la carencia de hierro, la hiperferritinemia puede expresar sobrecarga de hierro, sin embargo también se presenta en otras situaciones clínicas que deben descartarse en primer término, siendo el índice de saturación de transferrina (IST) el marcador predictivo (sensible y especifico) más importante de sobrecarga de hierro, aunque tampoco valores normales del IST permiten excluir la sobrecarga. El umbral de sospecha varía según autores, pero en general se acepta un IST superior al 45% en los varones, y al 40% en las mujeres.

La hiperferritinemia puede ser debida a un trastorno del metabolismo del hierro (con sobrecarga e índice de saturación de la trasferrina (IST) elevado) de causa genética (hemocromatosis hereditaria) o adquirida (secundaria a transfusiones o a tratamiento con hierro). También puede ser reactiva, por tratarse la ferritina de un reactante de fase aguda,  secundaria a otras entidades clínicas como el alcoholismo, hepatitis virales crónicas, esteatosis hepática no alcohólica, neoplasias, enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, infecciones como el VIH, y en estos casos cursa con IST normal o bajo.

DIAGNÓSTICO (Figura 1)

Hiperferritinemia sin sobrecarga notable de hierro (IST normal o bajo)

Se deben descartar las causas más frecuentes de hiperferritinemia:

Síndrome inflamatorio: acompañando a procesos agudos (por ejemplo intervención quirúrgica, etc.), infecciones, como por ejemplo infección por VIH, etc.  y enfermedades crónicas (artritis reumatoide, arteritis de la temporal, colitis ulcerosa, enfermedad de Behçet, etc). En estos casos la hiperferritinemia no suele ser superior a 800 ng/ml. Pude cursar con anemia normocitica (luego microcitica si pasa a la cronicidad) con hierro sérico bajo debido a su secuestro por los macrófagos,  IST normal o bajo.

Citólisis: de distintas etiologías, como hepatitis crónicas, hemólisis, necrosis miocárdica, rabdomiolisis. En estos casos, la hiperferritinemia a menudo se aproxima a los 5.000 μg/l.
Alcoholismo crónico, cirrosis hepatica: aunque el IST puede ser normal el cuadro clínico y las pruebas de laboratorio puede imitar una hemocromatosis en un alto porcentaje de los casos (con hierro sérico e IST un poco aumentados en hasta un 50% de los casos), traduciendo una sobrecarga moderada de hierro.

Síndrome de hepatosiderosis dismetabólico: la hiperferritinemia se encuentra elevada con un IST normal en un contexto clínico que aparenta un síndrome metabólico (sobrepeso, trastornos del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, HTA, hiperuricemia). En un 15-50% de los casos puede cursar con IST elevado siendo preciso entonces el estudio de los genes implicados en el metabolismo del hierro.

Hipertiroidismo: cursa con TSH baja y T4 elevada.

Tumores malignos: La hiperferritinemia puede acompañar tumores malignos como leucemias, linfomas, cáncer de mama, pulmón, colon, estomago, próstata, etc.

Síndrome de hiperferritinemia hereditaria asociada con cataratas (SHHC): es un cuadro clínico infrecuente (prevalencia de 1/200.000) que cursa con aumento de ferritina y  cataratas y sin sobrecarga de hierro. Este síndrome tiene una herencia autosómica  dominante y está causado por mutaciones del gen que regula la cadena ligera de la ferritina (FTL)

Hiperferritinemia con sobrecarga de hierro (IST aumentado)

Hemocromatosis hereditaria (HH): es una enfermedad genética  de transmisión autosómica recesiva relativamente frecuente, que afecta a una entre 200-400 personas. Afecta más al hombre que a la mujer con una relación 5:1, siendo la edad en la que con mayor frecuencia se descubre los 40-60 años.

Se caracteriza por una absorción intestinal incrementada de hierro desde el nacimiento, con depósito del mismo en las células parenquimatosas de diversos órganos, que induce daño tisular con fibrosis e insuficiencia funcional y que puede ocasionar cirrosis (la más frecuente de las enfermedades hepáticas hereditarias) y hepatocarcinoma, diabetes mellitus, miocardiopatía, artropatía, hipogonadismo e hiperpigmentación cutánea.

La identificación del gen HFE (situado en el brazo corto del cromosoma 6) implicado en la mayoría de los casos de HH constituye un gran avance para el diagnóstico de esta entidad (Figura 2).  Los pacientes afectados de hemocromatosis tipo I presentan la mutación C282Y del gen HFE en forma homocigota o las mutaciones C282Y/H63D o C282Y/S65C del mismo gen en forma heterocigota doble. Los homozigotos H63D/H63D y los S65C/S65C no presentan un riesgo incrementado de sobrecarga férrica. Además, aunque infrecuentes, hay otras formas de HH hereditarias no relacionadas con el gen HFE.

El estudio genético debe realizarse también a los familiares en primer grado de pacientes con C282Y homocigotos o C282Y heterocigotos. Aunque existe controversia el screening en la población general no se considera. La biopsia hepática puede estar indicada si aparece enfermedad hepática clínica, enzimas hepáticas elevadas, ferritinemia superior 1000 mg/L y edad mayor de 40 años, permite descartar otras causas de enfermedad hepática, efectuar un cálculo histoquímica de hierro tisular, medir la concentración de hierro hepático, valorar el daño tisular y determinar el pronóstico. El tratamiento sin biopsia hepática puede estar indicado en <40 años con elevación de transaminasas y mutación C282Y homocigoto. La RMN puede valorar el contenido hepático de hierro de forma no invasiva y puede ser una alternativa a la biopsia hepática paceintes menores de 40 años sin hepatomegalia ni enzimas hepáticas elevadas y ferritinemia menor de 1000 mg/L.

Hemocromatosis secundaria: La historia clínica (antecedentes de transfusiones, tratamiento con hierro, o las pruebas de hematológicas (hemoglobina, reticulocitosis, electroforesis de hemoglobina, haptoglobina, receptor soluble de la transferrina, etc.), podrán sugerir hemólisis, talasemias, SAM (Síndrome de Activación Macrofágica), enfermedad de Gaucher, aceruloplasminemia, etc

En cuanto al SAM, también conocido como síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica, es un cuadro producido por una activación del sistema mononuclear fagocítico, caracterizándose por una proliferación incontrolada, no maligna, de los histiocitos acompañada de marcados fenómenos de hemofagocitosis que producen un estado de hipercitoquinemia. Cursa con fiebre, esplenomegalia, adenopatías, exantema, ictericia, edema, etc., evidenciandose en las pruebas de laboratorio citopenia de 2-3 líneas sin médula hipocelular o displásica, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia un frecuentemente un valor de ferritina mayor de 10.000 ng/ml. A ni histológico se aprecia hemofagocitosis en la biopsia de médula ósea ganglios linfáticos y ausencia de enfermedad maligna

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