Inmunodeficiencias: Aspectos prácticos para el médico de familia

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA

Las inmunodeficiencias son procesos patológicos relacionados con la insuficiencia del sistema inmunológico. Según su etiología se clasifican en:

• Primarias: Las inmunodeficiencias primarias (congénitas) son muy raras, siendo su causa un defecto del sistema inmunológico determinado genéticamente: trastorno de la producción de anticuerpos (el más frecuente: inmunodeficiencia común variable), trastornos de la respuesta celular, trastornos de la fagocitosis, deficiencias del complemento y otras muy raras.
• Secundarias o adquiridas: Causadas por la acción de factores externos o por una enfermedad. Suelen tener un carácter mixto (defecto de la inmunidad especifica (humoral y celular) e inespecífica (por ejemplo, trastornos del sistema de complemento). Las causas principales son: tratamiento inmunosupresor, infecciones (VIH, sarampión, herpes simple, bacterias (incluidas las micobacterias) y parasitos (paludismo), leucopenias, neoplasias (LLC, linfoma de Hodgkin, gammapatías monoclonales, neoplasias sólidas), trastornos metabólicos (diabetes, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, desnutrición), enfermedades autoinmunes (LES, AR, síndrome de Felty), quemaduras, factores ambientales (radiación ionizante, compuestos químicos), embarazo, estrés, ausencia del bazo (asplenia congénita o tras una esplenectomía) o su disfunción (asplenia funcional: hipoesplenismo, en el curso de varias enfermedades con afectación del bazo), cirrosis hepática, envejecimiento.

MANIFESTACIONES CLINICAS

La forma de presentación más frecuente de las inmunodeficiencias son las infecciones frecuentes, crónicas y recurrentes. Mucho menos frecuentes son los síntomas atribuidos a trastornos autoinmunes. Las infecciones tienen un curso grave, a veces atípico y largo, con resistencia a los antibióticos. Suelen ser causadas por microorganismos que en personas sanas raramente producen infección, p. ej. Mycobacterium avium, Cryptosporidium parvum, CMV, Candida albicans. En las inmunodeficiencias por alteración de la inmunidad humoral son características las infecciones recurrentes de las vías respiratorias y de los senos paranasales, provocadas por bacterias encapsuladas (p. ej. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), siendo frecuentes los falsos negativos en las pruebas serológicas lo que dificulta el diagnóstico. También es frecuente que se presenten reacciones alérgicas a antibióticos y a alérgenos alimentarios.

DIAGNÓSTICO

Se debe sospechar la presencia de una inmunodeficiencia en cualquier persona que presente infecciones virales y/o bacterianas recurrentes o graves, o infecciones por patógenos oportunistas. se detallan a continuación los síntomas de alarma de inmunodeficiencia en adultos segun dos grupos de expertos:

• Seis síntomas según la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID) (2008): ≥4 infecciones con necesidad de tratamiento antibiótico (otitis, bronquitis, sinusitis o neumonía) en un año; infecciones recurrentes o infecciones que requieren de tratamiento antibiótico prolongado; ≥2 infecciones bacterianas graves (osteomielitis, meningitis, celulitis, sepsis); ≥2 neumonías confirmadas radiológicamente en 3 años; infecciones de localización atípica o provocadas por patógenos atípicos; presencia de inmunodeficiencia primaria en la familia.
• Diez síntomas según la Jeffrey Modell Foundation (2013): ≥2 otitis anuales; ≥2 sinusitis anuales en personas sin alergia; 1 neumonía anual durante >1 año; diarrea crónica con pérdida de masa corporal; infecciones víricas recurrentes (rinitis catarral, infecciones por virus Herpes, VPH); necesidad recurrente de antibioticoterapia intravenosa; abscesos profundos en piel u órganos internos recurrentes; infección fúngica prolongada; infecciones por micobacterias atípicas; presencia de inmunodeficiencia primaria en la familia.

Exploración de la inmunidad humoral

1. Pruebas básicas: Electroforesis de proteínas (valoración de gammaglobulinas), concentración de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) en suero.
2. Pruebas especializadas: título de anticuerpos específicos (dirigidos contra los antígenos de las vacunas administradas), valorándose la respuesta a las vacunas polisacarídicas y proteínicas, determinación del número de linfocitos B por citometría de flujo, estudio de la síntesis de inmunoglobulinas in vitro en respuesta a la administración de un mitógeno.

Exploración de la inmunidad celular

1. Pruebas básicas: Hemograma con frotis de sangre periférica: valoración del porcentaje de linfocitos y otros leucocitos, determinación del número (subpoblaciones) de linfocitos T y células NK por citometría de flujo, pruebas cutáneas: estudio de hipersensibilidad retardada cutánea (pruebas de la respuesta a la administración intradérmica del antígeno, p. ej. BCG, PPD), pruebas radiológicas para explorar aumento del timo.
2. Pruebas especializadas: determinación del tipo de trastorno funcional de linfocitos T y/o células NK (adenosina desaminasa (ADA), purina nucleósido fosforilasa (PNP), estudio de la capacidad citotóxica de las células NK, estudio de la respuesta proliferativa in vitro a la estimulación con mitógeno o antígeno, estudio de síntesis y secreción de citoquinas en respuesta a la estimulación con mitógeno o antígeno, estudio de la expresión de marcadores de superficie después de la estimulación con mitógeno, estudio con la técnica FISH dirigido a la detección de deleción 22q11 y 10p11.

Exploración de la función de las células fagocíticas

1. Pruebas básicas: Hemograma de sangre periférica con frotis, valoración de la morfología de neutrófilos con la tinción estándar. La observación de los neutrófilos ayuda a diagnosticar enfermedad de Chediak-Higashi.
2. Pruebas especializadas: Prueba de reducción de NBT, quimioluminiscencia (sirve para valorar la intensidad de los procesos oxidativos en las células fagocíticas), evaluación de la presencia de moléculas de adhesión por citometría de flujo, estudios de quimiotaxis, estudios de fagocitosis por citometría de flujo, estudios citoquímicos (actividad de mieloperoxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), estudio de la actividad bactericida o fungicida y aspirado de médula ósea, que permitirá la valoración cuantitativa y morfológica de la línea mielopoyética.

Exploración del sistema de complemento

1. Pruebas basicas: Estudio de la actividad hemolítica total del complemento (CH50), estudio de la actividad hemolítica de la vía alternativa de activación del complemento (AH50).
2. Pruebas Especializadas: concentración o actividad de los componentes individuales del complemento, actividad quimiotáctica de los productos de fragmentación de componentes del complemento.

TRATAMIENTO

La mayoría de las medicas escapan al control del medico de familia, pero deben ser conocidas:

• Evitar las situaciones que favorecen la infección.
• Eliminación de las causas de inmunodeficiencia secundaria.
• Tratamiento sustitutivo con preparados intravenosos de inmunoglobulinas (IG IV): En inmunodeficiencias que cursan con hipo o agammaglobulinemia. Los preparados para uso intravenoso por lo general contienen ≥95 % IgG y pequeñas cantidades de IgA e IgM. La vida media de las inmunoglobulinas es de aproximadamente 21 días, por lo tanto, se recomienda la administración de IG IV cada 21-28 días para obtener una concentración protectora de IgG (≥500 mg/dl), consiguiéndose alcanzar una concentración protectora de IgG en la mayoría de los enfermos que reciben IG IV 300-600 mg/kg cada 3 semanas o 400-800 mg/kg cada 4 semanas. En enfermos con agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia severa IgG (<200 mg/dl) se debe administrar una dosis inicial de carga 1g/kg. Existen diferencias individuales entre los enfermos en cuanto a la dosis requerida para mantener un título protector de IgG y obtener mejoría clínica, pudiéndose en ocasiones administrar como tratamiento de mantenimiento inmunoglobulinas por via subcutánea (VSc) o IM,  en general 1 × semana en la dosis necesaria para obtener una concentración protectora de IgG.
• Antibióticos administrados profilácticamente: Amoxicilina (dosis de 500 mg/día  o 250-500 mg 2 comp. × día) o cotrimoxazol (dosis de 160 mg de trimetoprim 1 comp. × día o 80-160 mg 2comp × día), o azitromicina a dosis de 500 mg 1 × semana. Si estos fármacos resultan ineficaces claritromicina a dosis de 500 mg/d o amoxicilina + clavulánico 875 mg o 1000 mg 1comp. × día. Indicaciones: hipogammaglobulinemia severa o moderada, cuando solo la sustitución de IgG no previene infecciones frecuentes; déficit severo de IgA o subclases de IgG que cursa con infecciones frecuentes. Se recomienda la profilaxis de la infección por Pneumocystis jiroveci a los enfermos con inmunodeficiencia combinada severa y en enfermos con tratamiento inmunosupresor intenso.
• Factores de crecimiento estimulantes de las colonias de granulocitos G-CSF y GM-CSF. Se utilizan en neutropenias, donde pueden acelerar la resolución de la neutropenia de diferentes etiologías (incluida la neutropenia severa congénita, neutropenia cíclica y el SIDA) y disminuir la severidad y duración de una infección. Durante el tratamiento antineoplásico considerar su administración en enfermos con neutropenia con mal estado general y en los que existe un alto riesgo de complicaciones infecciosas, sobre todo si han existido complicaciones infecciosas o procesos febriles con anterioridad al inicio del tratamiento antineoplásico. Preparados de G-CSF: filgrastim a dosis de 3,45-11,5 µg/kg/d VSc, lenograstim, GM-­CSF 300 µg/d.
• IFN-α y γ: Indicado en defectos congénitos de inmunidad humoral (p. ej. inmunodeficiencia común variable), en defectos de las células fagocitarias (p. ej. enfermedad granulomatosa crónica).
• Alo-TPH: En algunas deficiencias primarias.
• Vacunación en enfermos con inmunodeficiencia: Las vacunas vivas atenuadas no deben administrarse a personas con defectos inmunitarios congénitos o adquiridos (en particular de la inmunidad celular), incluidos los pacientes tratados con glucocorticoides a dosis equivalentes >20 mg/d de prednisona durante ≥14 d.
• Transfusiones de componentes celulares de la sangre: en enfermos con algún defecto de la inmunidad celular transfundir solamente concentrados irradiados de hematíes o plaquetas (para disminuir el número de linfocitos) y estos deben proceder de donantes CMV negativos.
•  Actuación en asplenia: Como consecuencia del alto riesgo de infecciones bacterianas de curso agresivo y con una mortalidad elevada, se recomienda la administración de vacunas contra bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae tipo b, N. meningitidis), así como la vacuna anual contra la influenza. En caso de esplenectomía programada, la vacunación se debe realizar al menos 2 semanas antes de la intervención. Si esto no es posible, se puede poner poco tiempo después de la intervención. En caso de fiebre o escalofríos (síntomas de alarma), la persona con asplenia debe tomar inmediatamente la primera dosis del antibiótico que lleve consigo (amoxicilina con ácido clavulánico, cefuroxima, levofloxacino o moxifloxacino) y acudir al médico. A continuación, debe administrarse antibioticoterapia empírica de amplio espectro (p. ej. ceftriaxona o cefotaxima en combinación con vancomicina).
• Actuación en la fiebre neutropénica: Los pacientes con neutropenia de alto riesgo en el sistema de puntuación MASCC requieren tratamiento hospitalario y se escapan del objetivo de este post. Los pacientes con ≥21 puntos en la escala MASCC (bajo riesgo), después de realizar al menos dos hemocultivos, pueden iniciar antibioticoterapia empírica de amplio espectro ambulatoriamente (amoxicilina/clavulánico + ciprofloxaciono) siempre que las condiciones lo permitan (buena tolerancia, disponibilidad de seguimiento permanente, conformidad del paciente y del médico).

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